RIVAROXABAN ACCORD -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,90 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Světle žluté kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6,00 mm s vyraženým „IL4“ na
jedné straně a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rivaroxaban Accord, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin, je indikován k prevenci aterotrombotických
příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu srdečních biomarkerů
Přípravek Rivaroxaban Accord, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod,
kteří mají ischemickou chorobu srdeční

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.

• AKS
Pacienti užívající Rivaroxaban Accord 2,5 mg dvakrát denně by měli rovněž užívat denní dávku
75 - 100 mg ASA nebo denní dávku 75 - 100 mg ASA současně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu
nebo se standardní denní dávkou tiklopidinu.

Léčba by měla být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody
oproti riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců by mělo být provedeno
individuálně u každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců
jsou omezené
Léčbu rivaroxabanem je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu
normálně byla ukončena parenterální antikoagulační léčba.

• ICHS/PAD
Pacienti užívající Rivaroxaban Accord 2,5 mg dvakrát denně mají také užívat denní dávku 75-100 mg
ASA.

U pacientů po úspěšném revaskularizačním výkonu na dolní končetině endovaskulárním včetně hybridních výkonůzahájena, dokud není dosaženo hemostázy
Doba trvání léčby má být stanovena pro každého jednotlivého pacienta na základě pravidelných
hodnocení a má být zváženo riziko trombotických příhod oproti riziku krvácení.

• AKS, ICHS/PAD
Současné podávání s protidestičkovou léčbou
U pacientů s akutní trombotickou příhodou nebo výkonem na cévách a potřebou duální
protidestičkové léčby má být vyhodnoceno pokračování podávání přípravku Rivaroxaban Accord
2,5 mg dvakrát denně v závislosti na typu příhody nebo výkonu a protidestičkovém režimu.

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s duální
protidestičkovou léčboubyla hodnocena pouze u pacientů

• s nedávným AKS v kombinaci s ASA plus klopidogrel/tiklopidin • po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD v kombinaci s
ASA a případně s krátkodobým užíváním klopidogrelu
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle
doporučeného dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Převod z antagonistů vitaminu K Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban mohou být po užití rivaroxabanu
hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto by neměl být používán
Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K, by měli být tito
antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze
převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným
dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak
rivaroxaban, tak antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin
po předchozí dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je přípravek Rivaroxaban Accord
vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce body 4.5 a 5.2
Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k
dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku heparin
Převod z rivaroxabanu na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka
rivaroxabanu.

Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin 15 - 29 ml/minRivaroxaban Accord je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u
pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 50 - 80 ml/min
Jaterní nedostatečnost
Rivaroxaban Accord je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C
Starší populace
Dávky bez úprav Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšujícím se věkem
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav
Pohlaví
Dávky bez úprav

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. Podávání přípravku Rivaroxaban Accord dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Rivaroxaban Accord je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle
Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Accord
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny atd.výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru
Souběžná léčba akutního koronárního syndromu anamnézou cévní mozkové příhody nebo trazitorní ischemické ataky
Souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s předchozím hemorhagickým nebo lakunárním typem
cévní mozkové příhody cévní mozkovou příhodou během minulého měsíce Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C
Těhotenství a kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s AKS byla účinnost a bezpečnost rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně hodnocena
v kombinaci s protidestičkovými látkami: ASA v monoterapii nebo ASA plus klopidogrel/tiklopidin.
U pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS/PAD byla účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně hodnocena v kombinaci s ASA.

U pacientů po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD byla
zkoumána účinnost a bezpečnost rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci se samotnou
protidestičkovou léčbou ASA nebo ASA plus krátkodobě podávaným klopidogrelem. V případě
potřeby by duální protidestičková léčba klopidogrelem měla být krátkodobá; je třeba se vyhnout
dlouhodobé duální protidestičkové léčbě
Léčba v kombinaci s jinými protidestičkovými léčivými přípravky, např. prasugrelem nebo
tikagrelorem, nebyla studována a nedoporučuje se.

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Accord mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Accord je třeba přerušit
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií
nebo duální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení gastrointestinální, genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího
menstruačního krvácenívhodné, může být laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultního
krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení.

U několika podskupin pacientů použití rivaroxabanu spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým zvýšeným
rizikem krvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby v prevenci
aterotrombotických příhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby
neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a anémie Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích
Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny zvýšenému riziku krvácení. Přípravek Rivaroxaban Accord musí být u pacientů s clearance kreatininu
15 - 29 ml/min užíván s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu
< 15 ml/min kreatininu 30 - 49 ml/minrivaroxabanu v plazmě, musí být rivaroxaban používán s opatrností
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémově
podávanými azolovými antimykotiky nebo inhibitory HIV proteáz CYP3A4 a současně P-gp, a proto mohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace
rivaroxabanu
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu Pacienti léčení rivaroxabanem a protidestičkovými léčivými přípravkyby měli užívat souběžnou léčbu
NSAID pouze tehdy, jestliže výhody převáží riziko krvácení.

Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem
krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím gastroesofageální refluxní choroba• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Přípravek musí být používán s opatrností u pacientů s akutním koronárním syndromem a ICHS/PAD:
• ve věku ≥ 75 let, pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin. Pravidelně má být hodnocen
individuální poměr přínos-riziko léčby.
• s nižší tělesnou hmotností • u pacientů s ICHS se závažným symptomatickým srdečním selháním. Data ze studie naznačují,
že tito pacienti mohou mít menší prospěch z léčby rivaroxabanem
Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem
krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkemRivaroxaban Accord se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky
Pacenti s AKS
Podávání rivaroxabanu v dávce 2,5 mg je v léčbě akutního koronárního syndromu kontraindikováno u
pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky Pacientů s akutním koronárním syndromem a anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byl
studován malý počet, omezené dostupné údaje o účinnosti však ukazují, že tito pacienti nemají z léčby
prospěch.

Pacienti s ICHS/PAD
Pacienti s ICHS/PAD, kteří prodělali hemorhagický nebo lakunární typ cévní mozkové příhody, nebo
ischemický nelakunární typ cévní mozkové příhody během minulého měsíce, nebyli hodnoceni bod 4.3Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD s předchozí
cévní mozkovou příhodou nebo TIA nebyli hodnoceni. U těchto pacientů, kteří dostávají duální
protidestičkovou léčbu, je třeba se léčbě přípravkem Rivaroxaban Accord 2,5 mg vyhnout.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýřepotíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
S použitím rivaroxabanu v dávce 2,5 mg a protidestičkovými léčivými přípravky v těchto situacích
nejsou klinické zkušenosti. Inhibitory agregace krevních destiček je třeba vysadit podle pokynů
výrobce pro předepisování přípravku.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rivaroxaban
Accord 2,5 mg vysazen minimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě
klinického posouzení lékařem. Pokud má pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek
není žádoucí, je třeba inhibitory agregace krevních destiček vysadit podle pokynů výrobce
k předepisování přípravku.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu 4.8se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem 1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití
rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu nebo P-gpklaritromycin inhibitor P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst
Cmax. Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale
může být potenciálně
významná u vysoce rizikových pacientů
Erythromycin 1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů se sníženou funkcí ledvin vedl erythromycin nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax u pacientů s mírným
renálním poškozením ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým
renálním poškozením vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu
a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek
erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození
Flukonazol 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu jednorázová dávkatestů srážení krve Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky
NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel interakce s rivaroxabanem krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID acetylsalicylovériziko krváceni
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu z rivaroxabanu než aditivně aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý
den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy faktoru Xa a ETPPokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při Cmin rivaroxabanu okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem atorvastatinem Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve mechanismu působení rivaroxabanu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství bod 4.3Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení
kontraindikováno
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III
Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy plicní embolie recidivy
790 1. - 21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně

12 měsíců

Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18

3256**
mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
mg podávaných
společně s ASA
47 měsíců


42 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení 2krvácením byla epistaxe
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu u
hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

39,5 % pacientů

4,6 % pacientů

Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků

8,38 na
100 pacientoroků#
0,15 na
100 pacientoroků**

0,74 na
100 pacientoroků
*** #
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům
je shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů
Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou
studiích fáze III

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie příslušných
laboratorních
parametrůTrombocytóza
počtu trombocytůTrombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
Angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Mozkové a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
spojivek
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Eozinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Gingivální
krvácení, krvácení z
gastrointestinálního
traktu rektálního
krvácenígastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu přidruženým
zvýšením ALT nebo
bez jejího zvýšeníCholestáza,
Hepatitis hepatocelulárního
poškození
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus vzácných případů
generalizovaného
prurituekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení hematurie a
menorhagieBporucha funkce
ledvin zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi.
Nefropatie
související s
antikoagulancii
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie únavy, tělesné
slabostiPocit indispozice
Lokalizovaný edémA
Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Pooperační krvácení
anémie a krvácení z
ránysekrece z ranA
Cévní
pseudoaneuryzmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu * Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie krvácení“VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení krvácení, urogenitální krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního
krvácenímůže laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení
a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u
některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost může být intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako
celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný
šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je
například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo
nefropatie související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu
pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí odstavec „Léčba krvácení“průměrné plazmatické expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek
vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka rivaroxabanu Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický
poločas asi 5 až 13 hodin krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese
zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty v závislosti na související anémii nebo koagulopatiiPokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými
neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v
závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na
koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu
ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR poměrV klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob typů PCC, 3-faktorového PCC PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa
Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu s nedávným akutním koronárním syndromem –AKS [STEMI], infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris
[NSAP]15 526 pacientů náhodně zařazeno v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající
rivaroxaban v dávce 2,5 mg perorálně dvakrát denně, skupiny užívající rivaroxaban v dávce 5 mg
perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo
s ASA plus thienopyridin věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu. Medián léčby byl
13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo souběžně ASA plus
thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu, 98,8 %
užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první dávku
rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při
nižším dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně
souběžně podávaných s kyselinou acetylsalicylovou klopidogrel nebo tiklopidin doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých
pacientů po akutním koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období parametr snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABGpacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami
a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární
intervenci srovnatelné s celkovými bezpečnostními výsledky.

80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery předchozí cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a
Dávkování

Rivaroxaban v dávce 2,5 mg, dvakrát
denně, N=5 n Poměr rizik Placebo
N=5 113
n Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 0,84 376
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 0,83 386 Kardiovaskulární úmrtí 94 0,66 143
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 0,68 153 Infarkt myokardu 205 0,90 Cévní mozková příhoda 46 1,13 Trombóza stentu 61 0,70 87 ab* statisticky superiorní
** nominálně významné
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním
syndromem podstupující PCI a
Dávkování

Rivaroxaban v dávce 2,5 mg,
dvakrát denně, N=3114, n HR Placebo
N=n Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu
nebo cévní mozková příhoda 153 Kardiovaskulární úmrtí 24 0,54 45 Úmrtí z jakékoli příčiny 31 0,64 Infarkt myokardu 115 1,03 Cévní mozková příhoda 27 1,30 Trombóza stentu 47 0,66 71 ab** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a
Dávkování

Rivaroxaban v dávce 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5,115,
n HR Placebo
N=5,n Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG 65 Fatální krvácivé příhody 6 0,67 Symptomatické intrakraniální
krvácení 14 Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami 3 Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení 7 Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin 19 ab* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda
ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů
s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni
v mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu
2,5 mg dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA
100 mg jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let
byla vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární
rizikové faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo pacienti měli
intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu
periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy
≥ 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné
než ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se
srdečním selháním s ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association,
pacienty s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během
minulého 1 měsíce nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Placebo 95 % CI: 90 180 270 360 450 540 630 Kumulativní četnost příhod


Relativní dny od randomizace
Počet pacientů v riziku

Rivaroxaban 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878
Placebo
Poměr rizik: 0,84
P-hodnota = 0,020*
Rivaroxaban 2,5, mg
Rivaroxaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání
s ASA 100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové
příhody
U pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou
denně ve srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg zvýšení příhod primárního bezpečnostního cíle U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně plus
ASA 100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 pacientů ve věku ≥ 75 let věku < 75 let rizika s HR=2,12 CI 1,2–1,9
Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod
v horní části gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktuincidence gastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s
pantoprazolem 40 mg jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka Rivaroxaban v dávce
2,5 mg dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = ASA 100 mg jednou
denně


N =
Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR
p-hodnota b
CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 0,76
- CMP 83 Mortalita ze
všech příčin 313 0,82
Akutní ischemie
končetiny 22 0,ab* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence 900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka

Rivaroxaban v
dávce 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=n ASA 100 mg
jednou denně

N = n %Poměr rizik

p-hodnota bModifikované ISTH závažné
krvácení
288 p < 0,Příhoda fatálního krvácení 15 p = 0,Symptomatické krvácení
do kritického orgánu 63 p = 0,Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci ne do kritického orgánu10 p = 0,Krvácení vedoucí k hospitalizaci
orgánu, nevyžadující reoperaci208 p < 0,S hospitalizací přes noc 172 p < 0,Bez hospitalizace přes noc 36 p = 0,Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka

Rivaroxaban v
dávce 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=n ASA 100 mg
jednou denně

N = n %Poměr rizik

p-hodnota bZávažné gastrointestinální
krvácení
140 p < 0,Závažné intrakraniální krvácení 28 p = 0,abCI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence za 30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu Thrombosis and Haemostasis

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí
bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD. V pivotní
dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním zákroku na dolní končetině postupůléčby: rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg
jednou denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou
denně po dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA
v prevenci infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové
ischemie nebo závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných
revaskularizačních výkonech na dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli
zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s dokumentovaným středně závažným až závažným
symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních končetinách prokázaným všemi následujícími
znaky: klinicky zevní ilické tepny[TBI] ≤ 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u
pacientů s předchozí revaskularizací končetinprotidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA
a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min. Průměrná doba
sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařazených
pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní dny po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonůdostávalo krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo
možné zahájit léčbu co nejdříve, nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném
revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy. Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s
ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve snížení primárního kompozitního ukazatele
složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinová
ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou ASA bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI definice, byl u pacientů léčených
rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu
fatálních nebo intrakraniálních krvácení testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. aDávkování Rivaroxaban 2.5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA 100 mg
jednou denně N = 3 286 n
ASA 100 mg
jednou denně


N=3,n %Poměr rizik


Primární ukazatel
účinnosti b508 p = 0,0043 e- MI 131 - Ischemická CMP 71 - KV úmrtí 199 - Akutní končetinová
ischemief155 - Závažná amputace cévní
etiologie
103 Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace indexové
končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 p = 0,0140 eHospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny dolní končetinytrombotické povahy.
262 p < 0,0001 eMortalita ze všech příčin 321 Příhody VTE 25 abpříčina úmrtícpacienta.
da užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
eklopidogrelu s léčbou jako faktorem.
fnovým pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah urgentní revaskularizaci * Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní. ALI: akutní končetinová ischemie; CI:
interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární; ICAC: nezávislý výbor pro
klinické posuzování.


Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. aDávkování Rivaroxaban 2.5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA mg jednou denně
N = 3 256
n %ASA 100 mg
jednou denně



N=3,n riziko %Poměr rizik


p-hodnota dTIMI závažné krvácení
62 p = 0.- Fatální krvácení 6
- Intrakraniální
krvácení
13
-Zjevné krvácení
související s poklesem Hb
≥ 5 g/dl / hematokrit ≥ %
46 ISTH závažné krvácení 140 p = 0.0068
- Fatální krvácení 6
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu
29 ISTH klinicky významné
malé krvácení
246 ahodnoceného léčivabpoměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
ca užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
dklopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné
z dvou léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně placebem srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku
před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % Analýza primárního parametru účinnosti CMPdenně a placebem s HR 0,94 počtu příhod u pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem 1,10; p=0,743placeba 2,52 na 100 pacientoroků 1,08 na 100 pacientoroků a placeba 0,62 na 100 pacientoroků p=0,023potenciálem trvalého postiženídvakrát denně a u 23 pacientů skupině s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s
placebem 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18 - 2,39; p=0,003Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká při jídle neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a
10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na
lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou
v rozmezí od 30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu
distálně od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce v organismu
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace z organismu
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s
terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti koncentrace rivaroxabanu
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater farmakokinetice rivaroxabanu srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou
poruchou funkce jater v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází
ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl
tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou středně těžkou poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů
s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u
pacientů s akutním koronárním syndromem předpovědikoncentrace během dávkovacího intervalu
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek farmakodynamický parametry PD rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot
přibližně 3 až 4 s/získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci prevence
cévní mozkové příhody

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
pozorována embryonální a fetální toxicita osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrnyplacentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné PVC/hliníkové blistry v krabičkách po 28, 56, 98, 100, 168 nebo 196 potahovaných
tabletách nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a indukčním
těsněním. Balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným závitovým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a
indukčním těsněním. Balení obsahující 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je
nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/20/1488/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,90 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Světle růžové až růžové kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6 mm s vyraženým
„IL1“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilního tromboembolismu náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba hluboké žilní trombózy trombózy a plicní embolie u dospělých

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až
10 hodin po operaci, pokud byla nastolena hemostáza.

Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno typem
operace.
U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle doporučujeme užívání po dobu 5 týdnů.
U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu 2 týdnů.

Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den jednou
tabletou denně jako předtím.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory chirurgickým zákrokem nebo úrazemžilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Rivaroxaban Accord 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání
přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované
balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Accord pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně dávkování 30 mg rivaroxabanu denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou.
Pacient by měl pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle
doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
měl by pacient užít přípravek Rivaroxaban Accord co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně
následující den podle doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy by měly být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být zahájena při
hodnotě INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hodnoty
mezinárodního normalizačního poměru antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto by neměl být používán
Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0.
Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů
vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy
pacienti užívají jak rivaroxaban, tak antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR
dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je přípravek
Rivaroxaban Accord vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po
poslední dávce
Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k
dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku heparin
Převod z rivaroxabanu na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka
rivaroxabanu.

Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností 15 - 29 ml/minRivaroxaban Accord je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u
pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
- Pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu není úprava dávky nutná u pacientů s mírnou renální
nedostatečností
- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie není nutná úprava doporučené dávky u pacientů s mírnou renální
nedostatečností U pacientů se středně závažnou kreatininu 15-29 ml/mindvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou
denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud
u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití
dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických
podmínkách studováno Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Jaterní nedostatečnost
Rivaroxaban Accord je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C
Starší populace
Dávky bez úprav
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav
Pohlaví
Dávky bez úprav

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. Podávání přípravku Rivaroxaban Accord dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Rivaroxaban Accord je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle
Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Accord
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny atd.výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C
Těhotenství a kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Accord mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Accord je třeba přerušit
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníadekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivé
komplikace a anemie tromboembolismu po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu lze sledování zajistit
pravidelným klinickým vyšetřováním pacientů, pečlivým sledováním stavu drenáže operační rány a
pravidelným měřením hemoglobinu.
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích
Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban Accord je proto u pacientů s clearance kreatininu
15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu
< 15 ml/min U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností užívajících současně léky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu musí být přípravek
Rivaroxaban Accord používán s opatrností
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky inhibitory proteáz HIV CYP3A4 a současně P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky
významném rozsahu bod 4.5
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím gastroesofageální refluxní choroba• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem
krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
rivaroxabanem se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických
studiích u pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému
heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou
podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla
pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýřepotíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka
rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než
elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rivaroxaban
Accord 10 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě
klinického posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu 4.8se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem 1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití
rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémově azolová antimykotika, jako je
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu nebo P-gpnárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce s klaritromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů
Erythromycin 1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou insuficiencí ledvin vedl erythromycin nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s
normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k
2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození bod 4.4
Flukonazol 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu jednorázová dávkatestů srážení krve Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky
NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel interakce s rivaroxabanem krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.

Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID acetylsalicylovériziko krváceni
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu rivaroxabanu než aditivně aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý
den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy faktoru Xa a ETPPokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při Cmin rivaroxabanu okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem atorvastatinem Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve mechanismu působení rivaroxabanu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství bod 4.3Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení
kontraindikováno
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III
Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní operativní
náhradu kyčelního nebo kolenního
kloubu
097 10 mg 39 dnů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy plicní embolie recidivy
790 1. - 21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně

12 měsíců

Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním
syndromu 10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18


256**


mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii

mg podávaných
společně s ASA

47 měsíců



42 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení 2krvácením byla epistaxe
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

39,5 % pacientů

4,6 % pacientů

Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků

8,38 na pacientoroků #

0,15 na
100 pacientoroků**

0,74 na pacientoroků***#

* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu, podávaného dospělým a pediatrickým pacientům,
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace
Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky, hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou
studiích fáze III

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie příslušných
laboratorních
parametrůTrombocytóza
počtu trombocytůTrombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
Angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
spojivek
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Eozinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Gingivální
krvácení, krvácení z
gastrointestinálního
traktu rektálního
krvácenígastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšeníCholestáza,
Hepatitis hepatocelulárního
poškození
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus vzácných případů
generalizovaného
prurituekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment syndrom
sekundárně po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení hematurie a
menorhagieBpoškození ledvin
hladin kreatininu a
močoviny v krvi Renální selhání/akutní
renální selhání vzniklé
sekundárně po krvácení
natolik silném, aby
způsobilo hypoperfúzi.
Nefropatie související s
antikoagulancii

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie únavy, tělesné
slabostiPocit indispozice
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
anémie a krvácení z
ránysekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po plánované náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu * Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie krvácení“VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení krvácení, krvácení v urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího
menstruačního krvácenívhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního
krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno
u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost může být intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako
celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný
šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je
například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo
Nefropatie související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu
pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí reakcí
dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg
rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka rivaroxabanu Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický
poločas asi 5 až 13 hodin krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese
zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty v závislosti na související anémii nebo koagulopatiiPokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými
neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v
závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na
koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu
ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR poměrpacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT – 4 hodiny po užití tablety V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob typů PCC, 3-faktorového PCC PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa
Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubuv kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván
s enoxaparinem Ve všech třech studiích fáze III sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE
enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem
Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD Populace
studie:
541 pacientů absolvujících
totální náhradu kyčelního kloubu
509 pacientů absolvujících
totální náhradu kyčelního kloubu
531 pacientů absolvujících
implantaci totální endoprotézy
kolenního kloubu
Dávkování
přípravků a
délka podávání
po operaci
Rivaroxaban
10 mg
jednou
denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně
35 ± 4 dny
p Rivaroxaban
10 mg jednou
denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně
12 ± 2 dny
p Rivaroxaban
10 mg
jednou
denně
12 ± 2 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně
12 ± 2 dny
p
Všechny VTE 18
VTE
Závažná
krvácení

Analýza spoolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová
studie kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 dostávající rivaroxaban HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní
a pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie
a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo
12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně byl
srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferioritydefinovaný čistý klinický přínos hlášen s poměrem rizik 0,67 rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou
dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru v cílovém INR rozmezí 2,0 – 3,0tromboembolismu warfarin 0,69
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodypodobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT trombózaPopulace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody
adenně
bvitaminu K
* p < 0,0001
Ve studii Einstein PE enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferiorityrozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru recidivujícího žilního tromboembolismu HR rivaroxaban versus warfarin 0,642
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodyskupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K bezpečnostního ukazatele rizik 0,493
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
2 Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 26
adenně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0,0026
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein
DVT a Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo12 měsíců
N=4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 40
ajednou denně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0,0001
Predefinovaný čistý klinický přínos poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 p = 0,0244
Ve studii Einstein Extension a sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele příhodyjednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel významné méně závažné krvácivé příhody20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba
a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabananebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné krvácivé příhody Klinicky významné méně závažné
krvácení

a* p < 0,0001
Ve studii Einstein Choice 20 mg, tak rivaroxaban v dávce 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní
bezpečnostní parametr v dávce 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
N=1 Rivaroxaban v
dávce 10 mg jednou
denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena

Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
Závažné krvácivé příhody 6 Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
22
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení
17
53
* p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,34 ** p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,26 + Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,44 ++ Rivaroxaban v dávce 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,32
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění
a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 1,50Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u
více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí k
hospitalizaci kolísala od 0,64 Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31pro intrakraniální krvácení, 0,89 0,26 – 0,74
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.Užívání při jídle
neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetické vlastnosti
rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorbce
rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra absorbce se snižuje
se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle. Variabilita
farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %,
kromě dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s
terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti koncentrace rivaroxabanu
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností farmakokinetice rivaroxabanu srovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním stavem. U pacientů trpících
cirhózou se středně závažnou jaterní nedostatečností významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U
těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně
těžkou ledvinovou nedostatečností. O účinku u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se střední jaterní nedostatečností zvýšena ve srovnání se
zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se střední jaterní
nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou střední ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů
s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu denně byl geometrický průměr koncentrace dávky 101
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek farmakodynamický konečnými cílovými ukazateli PD plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu
Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se
významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi
13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/III byl v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a
PT ovlivněny operací, následkem toho byl zjištěn rozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách
zaznamenaných den po operaci.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci prevence
cévní mozkové příhody

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
pozorována embryonální a fetální toxicita osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrnyplacentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné PVC/hliníkové blistry v krabičkách po 5, 10, 14, 28, 30, 98 nebo 100 potahovaných
tabletách nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a indukčním
těsněním. Balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným závitovým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a
indukčním těsněním. Balení obsahující 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je
nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/20/1488/012-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20,92 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5 mm s označením „IL“ na jedné
straně a „2“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární
fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk
75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy trombózy a plicní embolie u dospělých

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu než 18 let a s tělesnou hmotností od 30 kg do 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální
antikoagulační léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence
cévní mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient užít přípravek Rivaroxaban Accord co nejdříve a
pokračovat v užívání jednou denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být tentýž den
zdvojnásobena, aby se nahradila vynechaná dávka.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory chirurgickým zákrokem nebo úrazemžilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním rivaroxabanu v dávce 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání rivaroxabanu
v dávce 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované
balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Accord pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně dávkování 30 mg rivaroxabanu denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou.
Pacient by měl pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle
doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
měl by pacient užít přípravek Rivaroxaban Accord co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně
následující den podle doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u dětí a dospívajících
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord se má u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let zahájit až
po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby
Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
- Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:

doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- Pro pacienty s tělesnou hmotností méně než 30 kg viz Souhrn údajů o přípavku jiných léčivých
přípravků, které obsahují rivaroxaban granule pro perorální suspenzi, přítomných na trhu.

Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše
terapeutické dávky. Úprava dávky by měla být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.
Léčba má u dětí a dospívajících trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji
prodloužit až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení
dávky po šesti měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr
přínos/riziko pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy/riziko
potenciálního krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze v
tentýž den. Není-li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou dávkou.
Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace by měly být antagonisté vitaminu K
vysazeny a léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být zahájena při hodnotě mezinárodního
normalizačního poměru Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy u dospělých a léčba žilního
tromboembolismu a prevence recidivy u pediatrických pacientů:
antagonisty vitaminu K je řeba vysadit a léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být zahájena
při hodnotě INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hodnoty
INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto
by neměl být používán
Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo
být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto
antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban, tak
antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí
dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je přípravek Rivaroxaban Accord vysazen, může
být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce
Pediatričtí pacienti:
Je nutné, aby děti převáděné z přípravku Rivaroxaban Accord na VKA pokračovaly v užívání
přípravku Rivaroxaban Accord ještě 48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání
je třeba stanovit hodnotu INR před další plánovanou dávkou přípravku Rivaroxaban Accord.
Doporučuje se, aby současné podávání přípravku Rivaroxaban Accord a VKA pokračovalo do doby,
než INR dosáhne hodnoty ≥ 2,0. Jakmile bude přípravek Rivaroxaban Accord vysazen, lze INR
spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce
Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U dospěých a pediaterických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxaban v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by
mělo dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku nefrakciovaný heparin
Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulancia
Vysaďte přípravek Rivaroxaban Accord a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době,
kdy by měla být užita další dávka rivaroxabanu.

Speciální populace

Ledvinová nedostatečnost
Dospělí
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností 15 - 29 ml/minvýznamně zvýšeny. Rivaroxaban Accord je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití
se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
U pacientů se středně závažnou kreatininu 15-29 ml/min- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně
- pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit
snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení
převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno
na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno 4.4, 5.1 a 5.2Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností 50 - 80 ml/min

Pediatrická populace

- Děti a dospívající s mírnou poruchou funkce ledvin populace - Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2dispozici nejsou žádné klinické údaje
Jaterní nedostatečnost
Rivaroxaban Accord je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C nedostatečností.

Starší populace
Dávky bez úprav pro dospělé
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav U pediatrických pacientů jeje dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví
Dávky bez úprav
Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž
stav vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Rivaroxaban Accord zahájena nejméně hodiny před kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace provedením kardioverze je třeba u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval Rivaroxaban
Accord, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu
pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s
implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu jednou
denně [clearance kreatininu 30 - 49 ml/min]body 4.4 a 5.1

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rivaroxaban Accord u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla v indikaci
prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
stanovena. Žádné jiné údaje nejsou k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u
dětí ve věku méně než 18 let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání
Přípravek Rivaroxaban Accord je pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem
Rozdrcení tablet
Dospělí
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Accord
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po
podání rozdrcené potahované tablety Rivaroxaban Accord 15 mg nebo 20 mg musí být dávka
okamžitě následována jídlem.

Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou
Děti a dospívající s tělesnou hmotností 30 kg až 50 kg
Přípravek Rivaroxaban Accord je určen k perorálnímu podání.
Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou; je také třeba užívat tablety s
jídlem
Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat
novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat
nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Rozdrcení tablet
U pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, by se měly použít jiné léčivé přípravky, které
obsahují granule rivaroxabanu pro přípravu perorální suspenze dostupné na trhu.
Pokud perorální suspenze není okamžitě dostupná, když jsou předepsány dávky 15 mg rivaroxabanu,
lze je získat rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smícháním s vodou nebo jablečným pyré
bezprostředně před použitím a perorálním podáním.
Rozdrcená tableta může být podána nazogastrickou nebo žaludeční sondou

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny atd.výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C
Těhotenství a kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Accord mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Accord je třeba přerušit
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníadekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anémie Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS bod 5.1
Ledvinová nedostatečnost
U dospělých pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban Accord je u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min
nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
Rivaroxaban Accord musí být používáno s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří
současně užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin dispozici žádné klinické údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky inhibitory proteáz HIV systémů CYP3A4 a P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky
významném rozsahu podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou k
dispozici žádné klinické údaje
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím gastroesofageální refluxní choroba• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem
krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Rivaroxaban Accord se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené ischemickou atakou
Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému
heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou
podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla
pro tyto klinické situace stanovena.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýřepotíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím 15 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou
klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba
mít na paměti při zvažování naléhavosti diagnostických postupů.

Odstranění epidurálního katetru by mělo být na základě farmakokinetických vlastností provedeno
nejméně po době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých dospělých pacientů a hodin u starších pacientů po posledním podání rivaroxabanu
Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.

Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících přípravek Rivaroxaban
Accord nejsou k dispozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit
krátkodobě působící parenterální antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rivaroxaban
Accord 15 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře
možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na
neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu 4.8se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny
u dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem 1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití
rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu nebo P-gpP-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax.
Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Erythromycin 1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí vedlo podávání erythromycinu k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v
Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu
poškození
Flukonazol 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu jednorázová dávkatestů srážení krve Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky
NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel interakce s rivaroxabanem krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID acetylsalicylovériziko krvácení
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu z rivaroxabanu na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být
použity testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy faktoru Xa a ETPPokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito
měření INR při Cmin rivaroxabanu tento okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem atorvastatinem Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve mechanismu působení rivaroxabanu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rivaroxaban Accord kontraindikován
v těhotenství Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Rivaroxaban Accord
je během kojení kontraindikováno ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní operativní
097 10 mg 39 dnů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
náhradu kyčelního nebo kolenního
kloubu
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy plicní embolie recidivy
Den 1-21: 30 mg
Den 22 a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně

12 měsíců

Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců


Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním
syndromu
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18


256**
mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii

mg podávaných
společně s ASA

47 měsíců



42 měsíců
*Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení 2krvácením byla epistaxe
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

39,5 % pacientů

4,6 % pacientů

Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků

8,38 na pacientoroků #

0,15 na
100 pacientoroků**

0,74 na pacientoroků*** #

* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu, podávaného dospělým a pediatrickým pacientům,
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace
Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou
studiích fáze III


Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie příslušných
laboratorních
parametrůTrombocytóza zvýšeného počtu
trombocytůTrombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická dermatitida,
Angioedém a alergický
edém

Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolesti hlavy Cerebrální a intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení krvácení do spojivek
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Eozinofilní
pneumonie

Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu rektálního krvácenígastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení GGTA
Žloutenka,
Zvýšení
hladiny
konjugovaného
bilirubinu přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšeníCholestáza,
Hepatitis
hepatocelulární
ho poškození
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus častých případů
generalizovaného
prurituekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v končetináchA Hemartróza Krvácení do
svalů
Kompartment
syndrom sekundárně
po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení
menorhagieBpoškození ledvin
hladin kreatininu a
močoviny v krvi Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi.
Nefropatie
související s
antikoagulancii
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles celkové
síly a energie únavy a tělesné
slabostiPocit indispozice malátnostiLokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny LDHA,
lipázyA, amylázyA

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
anémie a krvácení z
ránysekrece z ranA
Cévní
pseudoaneurys
maC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů, kteří podstoupili
chirurgickou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen do 55 let
C: pozorováno méně často u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu * Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost zakončenís léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníanémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může
laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení
a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u
některých skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí neupravenou léčbou, a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost může být zesíleno a/nebo prodlouženo. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková
slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V
některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například
bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo
nefropatie související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu
pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených,
aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem
kontrolovaného hodnocení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně
než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách
s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a
dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé
populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým
počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy epistaxe hladina bilirubinu hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace v postmarketingovém používání, byla v pediatrických klinických studiích častá

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcíodstavec „Léčba krvácení“se očekává u dospělých efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v
případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však nejsou ve
vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro doslělé je k dispozici specifická reverzní látka účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých
biologický poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu
populační analýzy farmakokinetiky podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu,
jako je mechanická komprese krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatiiPokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
léčivých přípravků u dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo
omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a
titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat
odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem
k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
koncentracemi jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR poměrU pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT maximálního účinkuod 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně dávku 20 mg jednou denně užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se
v 5/95 percentilu hodnoty PT účinku50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených dávkou 15 mg jednou
denně. Nejnižší hodnoty dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených
15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob typů PCC, 3-faktorového PCC PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa

Pediatrická populace

Hodnoty PT testemplazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo
nižší. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li
to však klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem
anti-faktoru Xa v μg/l rivaroxabanu pozorovaných u dětípoužit test anti-faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro
příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně 30 - 49 ml/min2,0 až 3,034,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl přípravek non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per
protocol“ příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritusekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí průměru 55 % doby napříč úrovněmi TTR v centru kvartilech versus warfarin 0,74 Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel krvácivé příhody
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencíVýskyt příhod
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,2,0 až 3,0
Výskyt příhod
Poměr rizik HR
p-hodnota, test pro
superioritu
Cévní mozková příhoda a
systémová embolizace
nepostihující CNS
0,88 0,Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
0,94 0,Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a infarkt
myokardu
0,93 0, Cévní mozková příhoda 0,90 0, Systémová embolizace
nepostihující CNS
0,74 0, Infarkt myokardu 0,91 0,
Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací síníaDávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencíVýskyt příhod
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,2,0 až 3,0
Výskyt příhod
Poměr rizik p-hodnota
Závažné a méně závažné
klinicky významné příhody
krvácení
1,03 0,Závažné příhody krvácení 395 orgánu*
0,69 0, Intrakraniální krvácení* 55 jednotek erytrocytů nebo plné
krve*
1,25 0,Méně závažné klinicky
významné krvácivé příhody
1,04 0,Úmrtí z jakékoli příčiny
0,85 0,aléčby* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 704 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 skóre bylo 1,9 a HAS-BLED skóre bylo 2,0 ve studii XANTUS v porovnání
s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného
krvácení činil 2,1 na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování
z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k prevenci mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní u více než 162 000 pacientů ve čtyřech
zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro ischemickou cévní mozkovou příhodu byla 0,0,43 krvácení, 0,41 krvácení.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů předléčenýchadjustovanou dávkou VKA Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu 0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populacevyskytl u 6 účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně kreatininu 30 - 49 ml/mindenně plus DAPT P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]následoval rivaroxaban 15 mg denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 117 kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhodyvykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u
pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti tromboembolických příhod
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně byl
srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferiorityčistý klinický přínos poměrem rizik 0,67 rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou
dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru INR rozmezí 2,0 -3,0
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodypodobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT trombózaPopulace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody adenně
bvitaminu K
* p < 0,0001
Ve studii Einstein PE enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferiorityrozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru recidivujícího žilného tromboembolismu HR rivaroxaban versus warfarin 0,642
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodyskupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K bezpečnostního ukazatele 0,493
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
2 Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 26 adenně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0,0026
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein
DVT a Einstein PE
Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 40 ajednou denně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0.0001
Predefinovaný čistý klinický přínos poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 0,0244
Ve studii Einstein Extension sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele příhodyjednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel významné méně závažné krvácivé příhody20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba
a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabananebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné krvácivé příhody Klinicky významné méně závažné
krvácení
a* p < 0,0001
Ve studii Einstein Choice dávce 20 mg, tak 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
N=1 Rivaroxaban v
dávce 10 mg jednou
denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
Závažné krvácivé příhody 6 Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
22
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení
17
53
* p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,34 ** p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,26 + Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,44 ++ Rivaroxaban v dávce 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,32
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 1,50Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u
více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí k
hospitalizaci kolísala od 0,64 Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31 pro intrakraniální krvácení, 0,89 0,26 – 0,74

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s
potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III
Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂ 18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂ 12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂ 6 let a 54 dětí ve věku ˂ 2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem 90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkemtrombóza mozkových žil a splavů VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 85/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkemnon-CVC-VTE skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s
CVST mělo infekci CNS srovnávacím přípravkem
U 438 dětí přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu nízkomolekulárních heparinů randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem studie trvalo 3 měsíce období studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu,
pokud to bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní
podle uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců roky po dobu až 3 měsíců
Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 VTE plus závažná krvácivá příhodaskupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u
Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda

Rivaroxaban
n = 335*
Srovnávací přípravek
n = 165*
Recidivující VTE
0,4% – 3,0%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +

asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení

0,6% – 3,4%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +

21 asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení

zobrazení 4,0% – 9,2%Normalizace při opakování zobrazení

128 33,0% - 43,5%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné

krvácení
0.4% - 3.0%Fatální nebo nefatální plicní embolie

0,0% – 1,6%*FAS = celý analyzovaný soubor
Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné

10 méně závažné krvácení
1,6% - 5,5%Závažné krvácení

0,0% - 1,1%Jakékoliv krvácení související s léčbou

119
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů s
výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20 mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban v dávce 15 mg a
20 mg se má užívat s jídlem Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu v dávce 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce.
Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Děti dostávaly tabletu nebo perorální suspenzi rivaroxabanu během nebo těsně po krmení nebo příjmu
potravy a s typickou dávkou tekutiny, aby bylo zajištěno spolehlivé dávkování u dětí. Stejně jako u
dospělých se rivaroxaban po perorálním podání u dětí snadno absorbuje ve formě tablet nebo granulí
pro přípravu perorální suspenze. Nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti absorpce ani v rozsahu
absorpce mezi tabletou a granulemi pro formulaci perorální suspenze.Mezi lékovou formou tablet a
granulí pro perorální suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K
dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická
dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U zvyšujících se dávek zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i
při užití s jídlem.

Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem
Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu dospělým se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a
s terminálním poločasem 11 – 13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u
dětí ve věku 2 roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku u dospělých pacientů. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Dospělí starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou
AUC přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti u dospělých plazmatické koncentrace rivaroxabanu U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
U dospělých u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů nebyly žádné
klinicky relevantní rozdíly mezi etniky ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu zjištěny .
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Jaterní nedostatečnost
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností změny ve farmakokinetice rivaroxabanu téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou jaterní nedostatečností stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti
měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou
ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT
měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Ledvinová nedostatečnost
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou 50 – 80 ml/min15 - 29 ml/minzvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U
osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve
srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno
1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl geometrický průměr koncentrace podání dávky 215
U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu
Časové
intervaly


jednou denně

n 12 -
< 18 let
n 6 -< 12 let
Po 2,5-4 h 171 241,5 24 229,7
Po 20-24h 151 20.6 24 15.9
dvakrát
denně
N 6 -< 12 let n 2 -< 6 let n 0,5 -< 2 let
Po 2,5-4h 36 145,4 38 171,8 2 n.c.
Po 10-16h
post
33 26.0 37 22,2 3 10.7
Třikrát
denně
N 2 -< 6 let n narození -
< 2 roky
n 0.5 -< 2 roky N narození -
< 0.5 roku
Po 0,5-3h 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,Po 7-8h 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,n.c. = nevypočteno Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek farmakodynamický konečnými cílovými ukazateli PD koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v
závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
pozorována embryonální a fetální toxicita osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrnyplacentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky. Rivaroxaban byl hodnocen u
juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po narození. Během tohoto
hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních krvácení. U specifických
cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné PVC/hliníkové blistry v krabičkách po 10, 14, 28, 30, 42, 48, 56, 90, 98 nebo
100 potahovaných tabletách nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1 nebo 100 x tabletu.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a indukčním
těsněním. Balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným závitovým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a
indukčním těsněním. Balení obsahující 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je
nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/20/1488/024-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,90 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Tmavě červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6 mm s vyraženým „IL3“
na jedné straně a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární
fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk
75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy trombózy a plicní embolie u dospělých

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu než 18 let a s tělesnou hmotností od 30 kg do 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální
antikoagulační léčby

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence
cévní mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient užít přípravek Rivaroxaban Accord co nejdříve a
pokračovat v užívání jednou denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být tentýž den
zdvojnásobena, aby se nahradila vynechaná dávka.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory chirurgickým zákrokem nebo úrazemžilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Rivaroxaban Accord 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání
přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované
balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Accord pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně dávkování 30 mg rivaroxabanu denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou.
Pacient by měl pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle
doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
měl by pacient užít přípravek Rivaroxaban Accord co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně
následující den podle doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u dětí a dospívajících
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord se má u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let zahájit až
po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby
Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
- Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg viz Souhrn údajů o přípravku jiných léčivých
přípravků, které obsahují rivaroxaban granule pro perorální suspenzi dostupné na trhu.

Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše
terapeutické dávky. Úprava dávky by měla být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.
Léčba má u dětí a dospívajících trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji
prodloužit až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení
dávky po šesti měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr
přínos/riziko pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy/riziko
potenciálního krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze v
tentýž den. Není-li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou dávkou.
Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K Pprevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace by měly být antagonisté vitaminu K
vysazeny a léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být zahájena při hodnotě mezinárodního
normalizačního faktoru Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy u dospělých a léčba žilního
tromboembolismu a prevence recidivy u pediatrických pacientů:
antagonisty vitaminu K jke třeba vysadit a léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být
zahájena při hodnotě INR ≤ 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hodnoty
INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto
by neměl být používán
Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo
být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto
antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban, tak
antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí
dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je přípravek Rivaroxaban Accord vysazen, může
být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce
Pediatričtí pacienti:
Je nutné, aby děti převáděné z přípravku Rivaroxaban Accord na VKA pokračovaly v užívání
přípravku Rivaroxaban Accord ještě 48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání
je třeba stanovit hodnotu INR před další plánovanou dávkou přípravku Rivaroxaban Accord.
Doporučuje se, aby současné podávání přípravku Rivaroxaban Accord a VKA pokračovalo do doby,
než INR dosáhne hodnoty ≥ 2,0. Jakmile bude přípravek Rivaroxaban Accord vysazen, lze INR
spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce
Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U dospěých a pediaterických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než
by mělo dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku heparinynefrakciovaný heparin
Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulancia
Vysaďte přípravek Rivaroxaban Accord a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době,
kdy by měla být užita další dávka rivaroxabanu.

Speciální populace

Ledvinová nedostatečnost
Dospělí
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností 15 - 29 ml/minvýznamně zvýšeny. Rivaroxaban Accord je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
U pacientů se středně závažnou kreatininu 15-29 ml/min- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně
- pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit
snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení
převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno
na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno 4.4, 5.1 a 5.2Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností 50 - 80 ml/min

Pediatrická populace

- Děti a dospívající s mírnou poruchou funkce ledvin populace - Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2dispozici nejsou žádné klinické údaje
Jaterní nedostatečnost
Rivaroxaban Accord je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C
Starší populace
Dávky pro dospělé bez úprav
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav U pediatrických pacientů jeje dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví
Dávky bez úprav
Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž
stav vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Rivaroxaban Accord zahájena nejméně hodiny před kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace provedením kardioverze je třeba u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval Rivaroxaban
Accord, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu
pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s
implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu jednou
denně [clearance kreatininu 30 - 49 ml/min]body 4.4 a 5.1

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rivaroxaban Accord u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla v indikaci
prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
stanovena. Žádné jiné údaje nejsou k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u
dětí ve věku méně než 18 let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání
Přípravek Rivaroxaban Accord je pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem
Rozdrcení tablet
Dospělí
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Accord
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po
podání rozdrcené potahované tablety Rivaroxaban Accord 15 mg nebo 20 mg musí být dávka
okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou
Děti a dospívající s tělesnou hmotností 30 kg až 50 kg
Přípravek Rivaroxaban Accord je určen k perorálnímu podání.
Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou; je také třeba užívat tablety s
jídlem
Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat
novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat
nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Drcení tablet
U pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, by měly být použity jiné léčivé přípravky, které
obsahují granule rivaroxabanu pro přípravu perorální suspenze dostupné na trhu. Pokud perorální
suspenze není okamžitě k dispozici, když jsou předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu, lze
je poskytnout rozdrcením 15 mg nebo 20 mg tablety a smícháním s vodou nebo jablečným pyré
bezprostředně před použitím a perorálním podáním.

Rozdrcená tableta může být podána nazogastrickou nebo žaludeční sondou

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny atd.výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C
Těhotenství a kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Accord mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Accord je třeba přerušit
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorovány slizniční krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníadekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anémie Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS bod 5.1
Ledvinová nedostatečnost
U dospělých pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban Accord je u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min
nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
Rivaroxaban Accord musí být používáno s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří
současně užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin dispozici žádné klinické údaje

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky inhibitory proteáz HIV systémů CYP3A4 a P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky
významném rozsahu podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou k
dispozici žádné klinické údaje ní
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím gastroesofageální refluxní choroba• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem
krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Rivaroxaban Accord se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené ischemickou atakou
Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému
heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou
podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla
pro tyto klinické situace stanovena.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýřepotíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
S použitím 20 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba
mít na paměti při zvažování naléhavosti diagnostických postupů.

Odstranění epidurálního katetru by mělo být na základě farmakokinetických vlastností provedeno
nejméně po době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých pacientů a 26 hodin u
starších pacientů po posledním podání rivaroxabanu nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících přípravek Rivaroxaban
Accord nejsou k dispozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit
krátkodobě působící parenterální antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rivaroxaban
Accord 20 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře
možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na
neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu 4.8se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku že je prakticky „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny
u dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem 1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití
rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémově azolová antimykotika, jako je
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu nebo P-gpP-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax.
Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Erythromycin 1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí vedlo podávání erythromycinu k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v
Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu
poškození
Flukonazol 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu jednorázová dávkatestů srážení krve Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky
NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel interakce s rivaroxabanem krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID acetylsalicylovériziko krvácení
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu z rivaroxabanu na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být
použity testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy faktoru Xa a ETPPokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito
měření INR při Cmin rivaroxabanu tento okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem atorvastatinem Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve mechanismu působení rivaroxabanu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství bod 4.3Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení
kontraindikováno
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III
Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní operativní
náhradu kyčelního nebo kolenního
kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy plicní embolie recidivy
790 Den 1 - 21: 30 mg
Den 22 a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně

12 měsíců

Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním
syndromu
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18


256**
mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii

mg podávaných
společně s ASA

47 měsíců



42 měsíců
*Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení 2krvácením byla epistaxe
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

39,5 % pacientů

4,6 % pacientů

Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků

8,38 na pacientoroků #

0,15 na
100 pacientoroků**

0,74 na pacientoroků***#

* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.

** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu, podávaného dospělým a pediatrickým pacientům,
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace
Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou
studiích fáze III

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie příslušných
laboratorních
parametrůTrombocytóza zvýšeného počtu
trombocytůTrombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická dermatitida,
Angioedém a alergický
edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolesti hlavy Cerebrální a
intrakraniální krvácení,
synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení krvácení do spojivek
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
Hemoptýza
Eozinofilní
pneumonie

Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu rektálního krvácenígastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšeníCholestáza,
Hepatitis hepatocelulárníh
o poškození
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus častých případů
generalizovaného
prurituekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v končetináchA Hemartróza Krvácení do
svalů
Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení
menorhagieBpoškození ledvin
hladin kreatininu a
močoviny v krvi Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé
sekundárně po
krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi.
Nefropatie
související s
antikoagulancii
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles celkové
síly a energie únavy a tělesné
slabostiPocit indispozice
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
anémie a krvácení z
ránysekrece z ranA
Cévní
pseudoaneurysm
aC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů, kteří podstoupili
chirurgickou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen do 55 let
C: pozorováno méně často u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu * Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost zakončenís léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníanémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může
laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení
a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u
některých skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí neupravenou léčbou a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost může být zesíleno a/nebo prodlouženo. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková
slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V
některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například
bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo
nefropatie související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu
pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených,
aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem
kontrolovaného hodnocení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně
než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách
s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a
dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé
populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým
počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy epistaxe hladina bilirubinu hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace v postmarketingovém používání, byla v pediatrických klinických studiích častá

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí odstavec „Léčba krvácení“se očekává u dospělých efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v
případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však nejsou ve
vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro doslělé je k dispozici specifická reverzní látka účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých
biologický poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu
populační analýzy farmakokinetiky podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu,
jako je mechanická komprese krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevními deriváty čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatiiPokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
léčivých přípravků u dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo
omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a
titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat
odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem
k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
koncentracemi jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR poměrU pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT maximálního účinkuod 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně dávku 20 mg jednou denně užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se
v 5/95 percentilu hodnoty PT účinku50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených dávkou 15 mg jednou
denně. Nejnižší hodnoty dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených
15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob typů PCC, 3-faktorového PCC PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa

Pediatrická populace

Hodnoty PT testemplazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo
nižší. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li
to však klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem
anti-faktoru Xa v μg/l rivaroxabanu pozorovaných u dětípoužit test anti-faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro
příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně 30 - 49 ml/min2,0 až 3,034,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl přípravek non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace „per
protocol“ příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu 241 pacientů na warfarinu inferiorituparametr vyskytl u 269 pacientů na rivaroxabanu Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány
v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí průměru 55 % doby napříč úrovněmi TTR v centru kvartilech versus warfarin 0,74 Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel krvácivé příhody
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencíVýskyt příhod
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,2,0 až 3,0
Výskyt příhod
Poměr rizik HR
p-hodnota, test pro
superioritu
Cévní mozková příhoda a
systémová embolizace
nepostihující CNS
0,88 0,Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
0,94 0,Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a infarkt
myokardu
0,93 0, Cévní mozková příhoda 0,90 0, Systémová embolizace
nepostihující CNS
0,74 0, Infarkt myokardu 0,91 0,Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací síníaDávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencíVýskyt příhod
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,2,0 až 3,0
Výskyt příhod
Poměr rizik p-hodnota
Závažné a méně závažné
klinicky významné příhody
krvácení
1,03 0,Závažné příhody krvácení 395 orgánu*
0,69 0, Intrakraniální krvácení* 55 jednotek erytrocytů nebo plné
krve*
1,25 0,Méně závažné klinicky
významné krvácivé příhody
1,04 0,Úmrtí z jakékoli příčiny
0,85 0,aléčby* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 704 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 skóre bylo 1,9 a HAS-BLED skóre bylo 2,0 ve studii XANTUS v porovnání
s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného
krvácení činil 2,1 na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování
z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k prevenci mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní u více než 162 000 pacientů ve čtyřech
zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro ischemickou cévní mozkovou příhodu byla 0,0,43 krvácení, 0,41 krvácení.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů předléčenýchadjustovanou dávkou VKA Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu 0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populacevyskytl u 6 účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně kreatininu 30 - 49 ml/mindenně plus DAPT P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]následoval rivaroxaban 15 mg denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 117 kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhodyvykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u
pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti tromboembolických příhod
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně byl
srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferiorityčistý klinický přínos poměrem rizik 0,67 Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině
enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru 3,0interakci1,35
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodypodobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT trombózaPopulace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody adenně
bvitaminu K
* p < 0,0001
Ve studii Einstein PE enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferiorityrozmezí s průměrem 63% pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru recidivujícího žilního tromboembolismu HR rivaroxaban versus warfarin 0,642
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodyskupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K bezpečnostního ukazatele 0,493
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
2 Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 26 adenně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0,0026
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein
DVT a Einstein PE
Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 40 ajednou denně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0,0001
Predefinovaný čistý klinický přínos poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 p = 0,0244
Ve studii Einstein Extension sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele příhodyjednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel významné méně závažné krvácivé příhody20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1197 pacientů, u nichž byla podávána léčba
a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabananebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné krvácivé příhody Klinicky významné méně závažné
krvácení
a* p < 0,0001
Ve studii Einstein Choice dávce 20 mg, tak 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
N=1 Rivaroxaban v
dávce 10 mg jednou
denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
Závažné krvácivé příhody 6 Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
22
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení
17
53
* p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,34 ** p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,26 + Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,44 ++ Rivaroxaban v dávce 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,32
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 1,50v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u
více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí k
hospitalizaci kolísala od 0,64 Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31 pro intrakraniální krvácení, 0,89 0,26 – 0,74

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s
potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III
Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂ 18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂ 12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂ 6 let a 54 dětí ve věku ˂ 2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem 90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkemtrombóza mozkových žil a splavů VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 85/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkemnon-CVC-VTE skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s
CVST mělo infekci CNS srovnávacím přípravkem
U 438 dětí přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu nízkomolekulárních heparinů randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem studie trvalo 3 měsíce období studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu,
pokud to bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní
podle uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců roky po dobu až 3 měsíců
Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 VTE plus závažná krvácivá příhodaskupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u
Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda

Rivaroxaban
n = 335*
Srovnávací přípravek
n = 165*
Recidivující VTE
0,4% – 3,0%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +

asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení

0,6% – 3,4%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +

21 asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení

zobrazení 4,0% – 9,2%Normalizace při opakování zobrazení

128 33,0% - 43,5%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné

krvácení
0,4% - 3,0%Fatální nebo nefatální plicní embolie

0.0% – 1,6%*FAS = celý analyzovaný soubor
Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné

10 méně závažné krvácení
1,6% - 5,5%Závažné krvácení

0,0% - 1,1%Jakékoliv krvácení související s léčbou

119
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů s
výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.

Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20 mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban v dávce 15 mg a
20 mg se má užívat s jídlem Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu v dávce 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce.
Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Děti dostávaly tabletu nebo perorální suspenzi rivaroxabanu během nebo těsně po krmení nebo příjmu
potravy a s typickou dávkou tekutiny, aby bylo zajištěno spolehlivé dávkování u dětí. Stejně jako u
dospělých se rivaroxaban po perorálním podání u dětí snadno absorbuje ve formě tablet nebo granulí
pro přípravu perorální suspenze. Nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti absorpce ani v rozsahu
absorpce mezi tabletou a granulemi pro formulaci perorální suspenze. Mezi lékovou formou tablet a
granulí pro perorální suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K
dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická
dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U zvyšujících se dávek zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i
při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92% - 95%, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem
Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu dospělým se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a
s terminálním poločasem 11 – 13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u
dětí ve věku 2 roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku u dospělých pacientů. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Dospělí starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou
AUC přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti u dospělých plazmatické koncentrace rivaroxabanu U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.


Rozdíly mezi etniky
U dospělých u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů nebyly žádné
klinicky relevantní rozdíly mezi etniky ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu zjištěny .
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Jaterní nedostatečnost
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností změny ve farmakokinetice rivaroxabanu téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou jaterní nedostatečností stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti
měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou
ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT
měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Ledvinová nedostatečnost
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou 50 – 80 ml/min15 - 29 ml/minzvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U
osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve
srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno
1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2
Farmako kinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl geometrický průměr koncentrace podání dávky 215 U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu
Časové
intervaly


jednou denně

n 12 -
< 18 let
n 6 -< 12 let
Po 2,5-4 h 171 241,5 24 229,7
Po 20-24h 151 20,6 24 15,9
dvakrát
denně
n 6 -< 12 let n 2 -< 6 let n 0,5 -< 2 let
Po 2,5-4h 36 145.4 38 171.8 2 n.c.
Po 10-16h 33 26,0 37 22,2 3 10,7
Třikrát
denně
n 2 -< 6 let n narození -
< 2 roky
n 0.5 -< 2 roky n narození -
< 0.5 roku
Po 0,5-3h 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,Po 7-8h 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,n.c. = nevypočteno Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek farmakodynamický konečnými cílovými ukazateli PD koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v
závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
pozorována embryonální a fetální toxicita osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrnyplacentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky. Rivaroxaban byl hodnocen u
juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po narození. Během tohoto
hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních krvácení. U specifických
cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné PVC/hliníkové blistry v krabičkách po 10, 14, 28, 30, 42, 48, 56, 90, 98 nebo
100 potahovaných tabletách nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1 nebo 100 x tabletu.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a indukčním
těsněním. Balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným závitovým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a
indukčním těsněním. Balení obsahující 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je
nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/20/1488/040-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety
Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 15 mg potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.
Jedna 20 mg potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 15 mg potahovaná tableta obsahuje 20,92 mg laktózy Jedna 20 mg potahovaná tableta obsahuje 27,90 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Rivaroxaban Accord 15 mg: červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5 mm
s vyraženým „IL“ na jedné straně a „2“ na straně druhé.
Rivaroxaban Accord 20 mg: tmavě červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně
mm s vyraženým „IL3“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hluboké žilní trombózy trombózy a plicní embolie u dospělých

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory chirurgickým zákrokem nebo úrazemžilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Rivaroxaban Accord 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání
přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

Pro pacienty, kteří budou od 22. dne léčby přecházet z 15 mg dvakrát denně na 20 mg jednou denně
Pro pacienty se středně závažnou nebo závažnou ledvinovou nedostatečností, u kterých bylo
rozhodnuto, že budou od 22. dne užívat 15 mg jednou denně, jsou dostupná balení přípravku
obsahující pouze 15 mg potahované tablety dále v textu
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně dávkování 30 mg rivaroxabanu denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou.
Pacient by měl pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle
doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
měl by pacient užít přípravek Rivaroxaban Accord co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně
následující den podle doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy by měly být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Rivaroxaban Accord by měla být zahájena při
hodnotě mezinárodního normalizovaného poměru Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití přípravku Rivaroxaban
Accord hodnoty INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity rivaroxabanu
validní a proto by neměl být používán
Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K Během přechodu rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0.
Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů
vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy
pacienti užívají jak rivaroxaban, tak antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR
dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je přípravek
Rivaroxaban Accord vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po
poslední dávce
Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k
dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku heparin
Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulancia
Podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době, kdy by měla být užita další dávka
rivaroxabanu.

Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností 15 - 29 ml/minvýznamně zvýšeny. Rivaroxaban Accord je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití
se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
U pacientů se středně závažnou kreatininu 15-29 ml/min
- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit
snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení
převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno
na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno 4.4, 5.1 a 5.2Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností 50 - 80 ml/min
Jaterní nedostatečnost
Rivaroxaban Accord je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C
Starší populace
Dávky bez úprav
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav
Pohlaví
Dávky bez úprav

Pediatrická populace

Balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Accord se nemá používat u dětí ve věku od 0 do let, neboť bylo specificky připraveno pro léčbu dospělých pacientů. Není vhodné k použití u
pediatrických pacientů.

Způsob podání
Rivaroxaban Accord je pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem
Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Accord
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po
podání rozdrcené potahované tablety Rivaroxaban Accord 15 mg nebo 20 mg musí být dávka
okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny atd.výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C
Těhotenství a kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Accord mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Accord je třeba přerušit
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníadekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anémie Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích
Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban Accord je u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min
nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
Rivaroxaban Accord musí být používáno s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří
současně užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Accord se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky inhibitory proteáz HIV systémů CYP3A4 a P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky
významném rozsahu bod 4.5
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím gastroesofageální refluxní choroba• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem
krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Rivaroxaban Accord se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému
heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou
podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla
pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýřepotíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu v těchto situacích
nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.
Odstranění epidurálního katetru by mělo být na základě farmakokinetických vlastností provedeno
nejméně po době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých pacientů a 26 hodin u
starších pacientů po posledním podání rivaroxabanu Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Rivaroxaban
Accord 15/20 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře
možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na
neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Accord má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu 4.8se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem 1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku
rivaroxaban nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémově azolová antimykotika, jako je
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu nebo P-gpP-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax.
Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Erythromycin 1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí vedlo podávání erythromycinu k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v
Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu
poškození
Flukonazol 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu jednorázová dávkatestů srážení krve Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky
NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel interakce s rivaroxabanem krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID acetylsalicylovériziko krvácení
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu z rivaroxabanu na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být
použity testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy faktoru Xa a ETPPokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito
měření INR při Cmin rivaroxabanu tento okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem atorvastatinem Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve mechanismu působení rivaroxabanu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rivaroxaban Accord kontraindikován
v těhotenství Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení
kontraindikováno
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní operativní
náhradu kyčelního nebo kolenního
kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy plicní embolie recidivy
790 Den 1-21: 30 mg
Den 22 a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně

12 měsíců

Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců


Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním
syndromu AKS

10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18


256**
mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii

mg podávaných
společně s ASA

47 měsíců



42 měsíců
*Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení 2krvácením byla epistaxe
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby

39,5 % pacientů

4,6 % pacientů

Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků

8,38 na pacientoroků#
0,15 na
100 pacientoroků**

0,74 na pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu, podávaného dospělým a pediatrickým pacientům,
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace
Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání** a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou
studiích fáze III

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie příslušných
laboratorních
parametrůTrombocytóza zvýšeného počtu
trombocytůTrombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická dermatitida,
Angioedém a alergický
edém

Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolesti hlavy Cerebrální a
intrakraniální krvácení,
synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení krvácení do spojivek
Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Eozinofilní
pneumonie

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu rektálního krvácenígastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšeníCholestáza,
Hepatitis hepatocelulárního
poškození
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus častých případů
generalizovaného
prurituekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v končetináchA Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení
menorhagieBpoškození ledvin
hladin kreatininu a
močoviny v krvi Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé
sekundárně po
krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi.
Nefropatie
související s
antikoagulancii
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles celkové
síly a energie únavy a tělesné
slabostiPocit indispozice
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
anémie a krvácení z
ránysekrece z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů, kteří podstoupili
chirurgickou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen do 55 let
C: pozorováno méně často u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu * Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost zakončenís léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krváceníanémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může
laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení
a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u
některých skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí neupravenou léčbou, a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost může být zesíleno a/nebo prodlouženo. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková
slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V
některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například
bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo
nefropatie související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu
pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí. Z
důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické
hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka rivaroxabanu Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický
poločas asi 5 až 13 hodin krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese
zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty v závislosti na související anémii nebo koagulopatiiPokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými
neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v
závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na
koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu
ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
koncentracemi jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR poměrU pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT maximálního účinkuod 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně dávku 20 mg jednou denně užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se
v 5/95 percentilu hodnoty PT účinku50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených dávkou 15 mg jednou
denně. Nejnižší hodnoty dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených
15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob typů PCC, 3-faktorového PCC PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně byl
srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferioritydefinovaný čistý klinický přínos hlášen s poměrem rizik 0,67 rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou
dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru INR rozmezí 2,0 -3,0
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodypodobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT trombózaPopulace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody adenně
bvitaminu K
* p < 0,0001
Ve studii Einstein PE enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti non-inferiorityrozmezí s průměrem 63% pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru recidivujícího žilného tromboembolismu HR rivaroxaban versus warfarin 0,642
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele krvácivé příhodyskupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K bezpečnostního ukazatele 0,493
Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
2 Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 26 adenně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0,0026
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein
DVT a Einstein PE
Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin/VKAb3, 6 nebo12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující
plicní embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
Závažné krvácivé příhody 40 ajednou denně
bantagonistů vitaminu K
* p < 0.0001
Predefinovaný čistý klinický přínos poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 p = 0,0244
Ve studii Einstein Extension sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele příhodyjednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel významné méně závažné krvácivé příhody20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba
a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabananebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
Symptomatická recidivující plicní
embolie
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
Závažné krvácivé příhody Klinicky významné méně závažné
krvácení
a* p < 0,0001
Ve studii Einstein Choice 20 mg, tak 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování
Rivaroxaban v dávce
20 mg jednou denně
N=1 Rivaroxaban v
dávce 10 mg jednou
denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
Závažné krvácivé příhody 6 Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
22
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení
17
53
* p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,34 ** p<0,001 100 mg jednou denně; HR=0,26 + Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,44 ++ Rivaroxaban v dávce 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,32
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 1,50Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u
více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí k
hospitalizaci kolísala od 0,64 Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31 pro intrakraniální krvácení, 0,89 0,26 – 0,74
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Accord se nemá používat u dětí ve věku od 0 do let, neboť bylo specificky připraveno pro léčbu dospělých pacientů. Není vhodné k použití u
pediatrických pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20 mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban v dávce15 mg a 20 mg
se má užívat s jídlem Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu v dávce 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce.
Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92% - 95%, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a
s terminálním poločasem 11 – 13 hodin u starších osob.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti koncentrace rivaroxabanu
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností farmakokinetice rivaroxabanu srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se středně
závažnou jaterní nedostatečností 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti měli
současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou
ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT
měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou střední ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min je nutno přípravek Rivaroxaban Accord používat s opatrností
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl geometrický průměr koncentrace podání dávky 215
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek farmakodynamický konečnými cílovými ukazateli PD koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v
závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Accord se nemá používat u dětí ve věku od 0 do let, neboť bylo specificky připraveno pro léčbu dospělých pacientů. Není vhodné k použití u
pediatrických pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
pozorována embryonální a fetální toxicita osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrnyplacentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě a jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení pro zahájení léčby pro první 4 týdny léčby:
Průhledné PVC/hliníkové blistry v pouzdru obsahujícím 49 potahovaných tablet:

42 potahovaných tablet přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg a 7 potahovaných tablet přípravku
Rivaroxaban Accord 20 mg.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je
nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95 200 Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park, Paola
PLA 3000, Malta

Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12 14 Pol. Ind. Zona Franca,
08040 Barcelona, Španělsko

Accord Healthcare B.V
Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht,
Nizozemsko

V tištěné příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce
odpovědného za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh držitel rozhodnutí o registraci poskytne všem lékařům, u kterých se očekává
preskripce/podávání přípravku Rivaroxaban Accord, edukační balíček.
Tento edukační balíček je určený k zvýšení povědomí o potenciálním riziku krvácení během léčby
přípravkem Rivaroxaban Accord a poskytuje návod, jak toto riziko zvládnout.
Edukační balíček pro lékaře musí obsahovat:
• Souhrn údajů o přípravku
• Doporučení pro předepisujícího lékaře
• Informační karty pro pacienty
Před distribucí edukačního balíčku se držitel rozhodnutí o registraci dohodne o obsahu a formě
Doporučení pro předepisujícího lékaře a komunikačního plánu s příslušnou národní kompetentní
autoritou daného členského státu.

Doporučení pro předepisujícího lékaře musí obsahovat následující klíčová bezpečnostní sdělení:
• Detailní informace o populacích s potencionálně vyšším rizikem krvácení
• Doporučení ke snížení dávky u rizikových populací
• Návod na změnu léčby na rivaroxaban nebo z rivaroxabanu
• Nutnost užívat 15mg a 20mg tablety s jídlem
• Postup při předávkování
• Používání koagulačních testů a jejich interpretace
• Všichni pacienti musí být poučeni o následujícím:
➢ Příznaky a projevy krvácení a kdy je nutno vyhledat odbornou pomoc.
➢ Význam dodržování správného režimu léčby
➢ Nutnost užívat 15mg a 20mg tablety s jídlem
➢ Nutnost trvale nosit u sebe Informační kartu, která je součástí každého balení
➢ Nutnost informovat lékaře o užívání přípravku Rivaroxaban Accord, pokud nastane
potřeba nějakého chirurgického nebo invazivního výkonu.

Držitel rozhodnutí o registraci také v každém balení léčivého přípravku poskytne bezpečnostní
Informační kartu pro pacienta, jejíž text je obsažen v Příloze III.
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 2,5 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
168 potahovaných tablet
196 potahovaných tablet
10 x 1 potahovaná tableta
100 x 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/001-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 2,5 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg tablety


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR PRO 2,5 MG

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA HDPE LAHVIČKU PRO 2,5 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
500 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/009-011

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. lahvičku

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 10 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 10 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaných tablet
10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
10 x 1 potahovaná tableta
100 x 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/012-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 10 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 10 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 10 mg tablety


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 10 MG

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 10 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA HDPE LAHVIČKU PRO 10 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 10 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
500 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/021-023

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 2,5 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. lahvičku

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 15 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
42 potahovaných tablet
48 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
10 x 1 potahovaná tableta
100 x 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/024-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 15 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN






MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 15 MG TABLETU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg tablety


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 15 MG

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA HDPE LAHVIČKU PRO 15 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
500 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/036-038

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 15 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. lahvičku

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO 20 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
42 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
10 x 1 potahovaná tableta
100 x 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/040-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN






MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 20 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 20 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 20 mg tablety


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 20 MG

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 20 mg tablety
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA HDPE LAHVIČKU PRO 20 MG


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
500 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1488/051-053

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 20 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. lahvičku

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA PRO BALENÍ PRO ZAHÁJENÍ LÉČBY TABLET
15 MG A 7 POTAHOVANÝCH TABLET 20 MG
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg
Rivaroxaban Accord 20 mg
potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna červená potahovaná tableta pro týdny 1, 2 a 3 obsahuje rivaroxabanum 15 mg.
Jedna tmavě červená potahovaná tableta pro týden 4 obsahuje rivaroxabanum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Jedno balení se 49 potahovanými tabletami obsahuje:
42 potahovaných tablet obsahujících 15 mg rivaroxabanu.
potahovaných tablet obsahujících 20 mg rivaroxabanu.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

Balení pro zahájení léčby

Toto balení pro zahájení léčby je určeno pouze pro první 4 týdny léčby.

DÁVKOVÁNÍ
Den 1 až 21: jedna 15 mg tableta dvakrát denně s jídlem.
Ode dne 22: jedna 20 mg tableta jednou denně
Den 1 až 21: 15 mg 1 tableta dvakrát denně s jídlem.
Ode dne 22: 20 mg 1 tableta jednou denně

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rivaroxaban Accord 15 mg
Rivaroxaban Accord 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZDRO PRO BALENÍ PRO ZAHÁJENÍ LÉČBY 15 MG A 7 POTAHOVANÝCH TABLET 20 MG
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg
Rivaroxaban Accord 20 mg
potahované tablety
rivaroxabanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna červená potahovaná tableta pro týdny 1, 2 a 3 obsahuje rivaroxabanum 15 mg.
Jedna tmavě červená potahovaná tableta pro týden 4 obsahuje rivaroxabanum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Jedno balení se 49 potahovanými tabletami obsahuje:
42 potahovaných tablet obsahujících 15 mg rivaroxabanu.
potahovaných tablet obsahujících 20 mg rivaroxabanu.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

Balení pro zahájení léčby

Toto balení pro zahájení léčby je určeno pouze pro první 4 týdny léčby.

Den 1 až 21: 15 mg 1 tableta dvakrát denně s jídlem.
Ode dne 22: 20 mg 1 tableta jednou denně
DÁVKOVÁNÍ a DÁVKOVACÍ SCHÉMA
Den 1 až 21: jedna 15 mg tableta dvakrát denně Ode dne 22: jedna 20 mg tableta jednou denně
Úvod léčby Rivaroxaban Accord 15 mg dvakrát denně první 3 týdny
Pokračování léčby Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně 4. týden
Navštivte svého lékaře k zajištění pokračování léčby.
Užívá se s jídlem.

Rivaroxaban Accord 15 mg
Začátek léčby
15 mg
dvakrát denně
Datum zahájení
TÝDEN 1, TÝDEN 2, TÝDEN DEN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
symbol slunce
symbol měsíce

Změna dávky
Rivaroxaban Accord 20 mg
20 mg
jednou denně
užívat ve stejnou denní dobu
Datum změny dávky
TÝDEN DEN 22 DEN 23 DEN 24 DEN 25 DEN 26 DEN 27 DEN

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO BALENÍ PRO ZAHÁJENÍ LÉČBY V POUZDRU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Accord 15 mg
Rivaroxaban Accord 20 mg
rivaroxabanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

INFORMAČNÍ KARTA PRO PACIENTA

Informační karta pro pacienta
Accord

Rivaroxaban Accord 2,5 mg Rivaroxaban Accord 10 mg Rivaroxaban Accord 15 mg Rivaroxaban Accord 20 mg
♦ Tuto kartu noste vždy při sobě.
♦ Kartu ukažte každému lékaři nebo zubnímu lékaři ještě před ošetřením.

Užívám antikoagulační léčbu přípravkem Rivaroxaban Accord Jméno:
Adresa:
Datum narození:
Hmotnost:
Jiné léky/onemocnění:

V naléhavém případě prosím informujte:
Jméno lékaře:
Telefonní číslo lékaře:
Razítko lékaře:

Rovněž informujte:
Jméno:
Telefonní číslo:
Příbuzenský vztah:

Informace pro ošetřujícího lékaře:
♦ Hodnoty INR by neměly být používány, neboť nejsou spolehlivým ukazatelem antikoagulační
aktivity přípravku Rivaroxaban Accord.

Co musím vědět o přípravku Rivaroxaban Accord?
♦ Přípravek Rivaroxaban Accord ovlivňuje srážlivost krve a brání tak tvorbě nebezpečných krevních
sraženin.
♦ Přípravek Rivaroxaban Accord se musí vždy užívat přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Aby byla
zajištěna optimální prevence tvorby krevních sraženin, nikdy nevynechávejte žádnou dávku.
♦ Bez předchozí konzultace se svým lékařem nikdy nepřestávejte užívat přípravek Rivaroxaban
Accord, neboť by se mohlo zvýšit riziko tvorby krevních sraženin ve Vašem těle.
♦ Než začnete užívat přípravek Rivaroxaban Accord, informujte svého lékaře o všech jiných lécích,
které užíváte, užíval♦ Informujte svého lékaře o tom, že užíváte přípravek Rivaroxaban Accord před každým chirurgickým
nebo jiným invazivním zákrokem.

Kdy svého lékaře žádat o radu?
Jestliže užíváte přípravek snižující srážlivost krve, jako je Rivaroxaban Accord, je důležité, abyste si
bylje krvácení. Jestliže víte, že Vám hrozí riziko krvácení, bez porady s lékařem nezačínejte přípravek
Rivaroxaban Accord užívat. Svého ošetřujícího lékaře ihned informujte, jestliže se u Vás objeví
příznaky nebo známky krvácení, jako například:
♦ bolest
♦ otok nebo nepříjemný pocit
♦ bolest hlavy, závrať nebo slabost
♦ neobvyklé modřiny, krvácení z nosu, krvácení z dásní, rány, které dlouho krvácejí
♦ menstruační nebo vaginální krvácení silnější než obvykle
♦ krev v moči, která může být růžově nebo hnědě zbarvená, červená nebo černá stolice
♦ vykašlávání krve nebo zvracení krve nebo zvratky, které vypadají jako kávová sedlina

Jak se přípravek Rivaroxaban Accord užívá?
♦ Aby byla zajištěna optimální ochrana, přípravek Rivaroxaban Accord

- 2,5 mg se může užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle
- 10 mg se může užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle
- 15 mg se musí užívat s jídlem
- 20 mg se musí užívat s jídlem.
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro uživatele

Rivaroxaban Accord 2,5 mg potahované tablety
rivaroxabanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat
3. Jak se přípravek Rivaroxaban Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rivaroxaban Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá

Byl Vám předepsán přípravek Rivaroxaban Accord,
- protože Vám byl zjištěn akutní koronární syndrom myokardu a nestabilní anginu pectoris, které se projevují silnou bolestí na hrudimělPřípravek Rivaroxaban Accord u dospělých snižuje riziko dalšího infarktu myokardu nebo snižuje
riziko úmrtí na onemocnění srdce nebo cév.
Rivaroxaban Accord nebudete užívat jako jediný lék. Váš lékař Vám k němu přidá:
• kyselinu acetylsalicylovou nebo
• kyselinu acetylsalicylovou a klopidogrel nebo tiklopidin.

nebo

- u Vás bylo diagnostikováno vysoké riziko vzniku krevní sraženiny v důsledku ischemické
choroby srdeční nebo onemocnění periferních tepen, které způsobují příznaky Vašeho
onemocnění.
Přípravek Rivaroxaban Accord snižuje riziko vzniku krevních sraženin u dospělých
Přípravek Rivaroxaban Accord Vám nebude podáván samotný. Váš lékař vám také řekne, abyste
užívalV některých případech, pokud dostanete přípravek Rivaroxaban Accord po zákroku k otevření
zúžené nebo uzavřené tepny na noze, aby se obnovil průtok krve, Vám může lékař předepsat také
klopidogrel, který budete krátce užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou.

Rivaroxaban Accord obsahuje léčivou látku rivaroxaban a patří do skupiny léků nazývaných
antitrombotika. Účinkuje tak, že blokuje faktor krevní srážlivosti tvorbě krevních sraženin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat

Neužívejte přípravek Rivaroxaban Accord
- jestliže jste alergický- jestliže silně krvácíte
- jestliže máte onemocnění nebo postižení některého orgánu, které zvyšují riziko závažného
krvácení operaci mozku nebo očí- jestliže užíváte léky, které brání srážení krve heparintepenný katetr - jestliže máte akutní koronární syndrom a dříve jste mělmozku - jestliže máte ischemickou chorobu srdeční nebo onemocnění periferních tepen a dříve jste
mělprokrvujících hlubokou tkáň mozku během minulého měsíce mělmozkové příhody- jestliže máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení
- jestliže jste těhotná nebo kojíte
Rivaroxaban Accord neužívejte a informujte lékaře, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Rivaroxaban Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem.
Přípravek Rivaroxaban Accord se nemá užívat v kombinaci s určitými dalšími léky, které snižují
srážení krve, jinými než kyselina acetylsalicylová a klopidogrel/tiklopidin, jako např. prasugrel nebo
tikagrelor.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Rivaroxaban Accord je zapotřebí
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, které se může vyskytnout v situacích, jako například:
▪ těžké onemocnění ledvin, protože funkce ledvin může ovlivnit množství léku ve Vašem
těle
▪ jestliže užíváte další léky bránící srážení krve heparintepenný katetr přípravek Rivaroxaban Accord“▪ krvácivé poruchy
▪ velmi vysoký krevní tlak, neupravený léčbou
▪ onemocnění žaludku nebo střeva, která mohou mít za následek krvácení, např. zánět střev
nebo žaludku nebo zánět jícnu, způsobený např. refluxní chorobou kterém se žaludeční kyselina dostává nahoru do jícnunebo pohlavního nebo močového ústrojí
▪ problém s cévami na očním pozadí ▪ onemocnění plic, při kterém jsou průdušky rozšířené a vyplněné hnisem nebo předchozí výskyt krvácení z plic
▪ je vám více než 75 let
▪ vážíte méně než 60 kg
▪ máte ischemickou chorobu srdeční se závažným symptomatickým srdečním selháním
- pokud máte srdeční chlopenní náhradu
- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinzda bude nutné léčbu změnit.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře ještě předtím, než začnete
Rivaroxaban Accord užívat. Lékař rozhodne, zda máte být léčenpečlivě sledován
Pokud musíte jít na operaci:
• je velmi důležité, abyste před operací a po ní užívalstanovených lékařem.
• Pokud při operaci bude použit katetr nebo injekce do páteřního kanálu nebo spinální anestezii nebo k tlumení bolesti▪ je velmi důležité užívat Rivaroxaban Accord před injekcí a po injekci nebo odstranění
katetru přesně tak, jak Vám lékař řekl
▪ okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte po anestezii necitlivost nebo
slabost dolních končetin nebo střevní potíže anebo potíže s močovým měchýřem, protože
je třeba okamžitá léčba.

Děti a dospívající
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje jedincům ve věku do 18 let. O použití tohoto
přípravku u dětí a dospívajících není k dispozici dostatek informací.

Další léčivé přípravky a přípravek Rivaroxaban Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užívaldobě, nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
- Jestliže užíváte
▪ některé léky k léčbě plísňových infekcí posakonazol▪ ketokonazol v tabletách nadbytek kortizolu▪ některé léky k léčbě bakteriálních infekcí ▪ některé antivirové léky k léčbě infekce virem HIV / AIDS ▪ jiné léky k omezení tvorby krevních sraženin antagonisty vitaminu K, například warfarin a acenokumarol, prasugrel a tikagrelor „Upozornění a opatření“▪ protizánětlivé léky a léky proti bolesti ▪ dronedaron, lék k léčbě poruch srdečního rytmu
některé léky k léčbě deprese nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít ke zvýšení účinku přípravku Rivaroxaban Accord.
Váš lékař rozhodne, zda máte být léčenPokud se Váš lékař domnívá, že u Vás existuje zvýšené riziko vzniku vředů žaludku nebo střeva, může
u Vás rovněž použít preventivní protivředovou léčbu.

- Jestliže užíváte:
▪ některé léky k léčbě epilepsie ▪ třezalku tečkovanou ▪ rifampicin, antibiotikum

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, informujte lékaře před zahájením užívání přípravku
Rivaroxaban Accord, protože může dojít k zeslabení účinku přípravku Rivaroxaban Accord. Váš lékař
rozhodne, zda máte být léčen
Těhotenství a kojení
Rivaroxaban Accord neužívejte, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud byste mohla otěhotnět,
používejte během léčby přípravkem Rivaroxaban Accord spolehlivou antikoncepci. Pokud během
léčby tímto přípravkem otěhotníte, ihned informujte lékaře. Ten pak rozhodne o další léčbě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Rivaroxaban Accord může způsobovat závratě příznaky, nesmíte řídit vozidla, jezdit na kole nebo obsluhovat žádné nástroje nebo stroje.

Přípravek Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu a sodík
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prakticky „bez sodíku“.

3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá

Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku užívat
Doporučená dávka přípravku je jedna 2,5mg tableta dvakrát denně. Přípravek Rivaroxaban Accord
užívejte každý den přibližně ve stejnou denní dobu přípravek lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.

Pokud máte obtíže polknout celou tabletu, poraďte se s lékařem o dalších možnostech, jak užívat
přípravek Rivaroxaban Accord. Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo jablečným pyré,
bezprostředně před tím, než ji užijete.
Je-li to nutné, lékař Vám také může podat rozdrcenou tabletu přípravku Rivaroxaban Accord žaludeční
sondou.

Rivaroxaban Accord nebudete užívat jako jediný lék.
Váš lékař Vám také řekne, abyste užívalRivaroxaban Accord po akutním koronárním syndromu, Váš lékař Vám může říci, abyste užívaltaké tiklopidin.

Pokud dostanete přípravek Rivaroxaban Accord po zákroku k otevření zúžené nebo uzavřené tepny na
noze, aby se obnovil průtok krve, může Vám lékař předepsat také klopidogrel, který budete krátce
užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou.

Váš lékař Vám sdělí, jakou dávku těchto přípravků budete užívat acetylsalicylové denně nebo denní dávku 75 až 100 mg kyseliny acetylsalicylové plus denní dávku mg klopidogrelu nebo standardní denní dávku tiklopidinu
Kdy začít užívat Rivaroxaban Accord
Léčbu přípravkem Rivaroxaban Accord po akutním koronárním syndromu je třeba zahájit co nejdříve
po stabilizaci akutního koronárního syndromu, nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v době,
kdy by normálně byla ukončena parenterální Váš lékař Vám řekne, kdy máte zahájit léčbu přípravkem Rivaroxaban Accord, pokud Vám byla
diagnostikována ischemická choroba srdeční nebo onemocnění periferních tepen.
Lékař rozhodne, jak dlouho musíte v léčbě pokračovat.

Jestliže jste užilPokud jste užilRivaroxaban Accord zvyšuje riziko krvácení.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynecháte, užijte následující dávku v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestalUžívejte přípravek Rivaroxaban Accord pravidelně tak dlouho, dokud Vám jej Váš lékař bude
předepisovat.

Užívání přípravku Rivaroxaban Accord nepřerušujte bez předchozí konzultace s lékařem. Jestliže
tento přípravek přestanete užívat, může se zvýšit riziko, že dostanete další infarkt myokardu nebo
cévní mozkovou příhodu nebo se může zvýšit riziko, že zemřete na onemocnění související s Vaším
srdcem nebo cévami.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Stejně jako jiné podobné léky pro snížení tvorby krevních staženin může i Rivaroxaban Accord
způsobit krvácení, které může být potenciálně životu nebezpečné. Nadměrné krvácení může vést k
náhlému poklesu krevního tlaku
Ihned informujte lékaře, jestliže se u Vás projeví některý z následujících nežádoucích účinků

• Známky krvácení
- krvácení do mozku nebo lebeční dutiny straně těla, zvracení, záchvaty, sníženou úroveň vědomí a ztuhlost krku.
Jedná se o závažnou naléhavou zdravotní situaci. Vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc!- dlouhotrvající nebo rozsáhlé krvácení
- výjimečná slabost, únava, bledost, závratě, bolest hlavy, otok z neznámých příčin, dušnost, bolest
na hrudníku nebo angina pectoris
Lékař vás možná bude chtít pečlivě sledovat, nebo změní způsob léčby.

• Známky závažných kožních reakcí
- šířící se intenzivní kožní vyrážka, puchýře nebo slizniční léze, např. v ústech nebo očích
- léková reakce, která způsobuje vyrážku, horečku, zánět vnitřních orgánů, krevní abnormality a
systémová onemocnění
• Známky závažných alergických reakcí
- otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla; obtíže při polykání; kopřivka a obtíže při dýchání, náhlý
pokles krevního tlaku. Frekvence těchto závažných alergickýcjh reakcí jsou velmi vzácné
méně časté
Seznam možných nežádoucích účinků

Časté - snížení počtu červených krvinek, což může způsobit bledost kůže a slabost nebo dušnost
- krvácení v žaludku nebo střevech, z močopohlavního traktu menstruačního krvácení- krvácení do oka - krvácení do tkáně nebo tělní dutiny - vykašlávání krve
- krvácení z kůže nebo do kůže
- krvácení po operaci
- vytékání krve nebo tekutiny z operační rány
- otoky končetin
- bolest končetin
- porucha funkce ledvin - horečka
- bolest břicha, poruchy trávení, nevolnost nebo zvracení, zácpa, průjem
- nízký krevní tlak - pokles celkové síly a energie - vyrážka, svědění kůže
- zvýšení hodnot některých jaterních enzymů v krevních testech

Méně časté - krvácení do mozku nebo lebeční dutiny
- krvácení do kloubu, které vede k bolesti a otoku kloubu - trombocytopenie - alergické reakce, včetně alergických kožních reakcí
- porucha funkce jater - krevní testy mohou ukázat zvýšení bilirubinu, některých pankreatických nebo jaterních enzymů
nebo počtu krevních destiček
- omdlévání
- celkový pocit nemoci
- zrychlený srdeční tep
- pocit sucha v ústech
- kopřivka

Vzácné - krvácení do svalů
- cholestáza poškození jater- zežloutnutí kůže a očí - místní otok
- nahromadění krve zaveden do tepny na dolní končetině
Velmi vzácné - nahromadění eozinofilů, což je typ granulocytárních bílých krvinek, které způsobují zánět v
plicích
Není známo - selhání ledvin po těžkém krvácení
- krvácení do ledvin někdy s přítomností krve v moči vedoucí k neschopnosti ledvin správně
fungovat - zvýšený tlak uvnitř svalů na nohách nebo pažích vzniklý po krvácení, který vede k bolesti, otoku,
poruše citlivosti, necitlivosti nebo obrně
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.

5. Jak přípravek Rivaroxaban Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a každém blistru
nebo lahvičce za „EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety jsou ve vodě nebo jablečném pyré stabilní až 4 hodiny.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Rivaroxaban Accord obsahuje
- Léčivou látkou je rivaroxabanum. Jedna tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.
- Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý žlutý oxid železitý
Jak přípravek Rivaroxaban Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Rivaroxaban Accord 2,5 mg potahované tablety jsou světle žluté kulaté bikonvexní potahované tablety
o průměru přibližně 6,00 mm s vyraženým „IL4“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

Rivaroxaban Accord potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/hliníkových blistrech
dodávaných:
- v blistrech po 28, 56, 98, 168 nebo 196 tabletách nebo
- v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.
Rivaroxaban Accord potahované tablety jsou k dispozici také v lahvičkách HDPE obsahujících 30, nebo 500 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95-200 Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park, Paola
PLA 3000, Malta

Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca,
08040 Barcelona, Španělsko

Accord Healthcare B.V
Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele

Rivaroxaban Accord 10 mg potahované tablety
rivaroxabanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat
3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rivaroxaban Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá

Rivaroxaban Accord obsahuje léčivou látku rivaroxaban a používá se u dospělých k
- zabránění vzniku krevních sraženin v žilách po operativní náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu. Lékař Vám tento lék předepsal, protože po operaci máte zvýšené riziko tvorby krevních
sraženin.
- léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin a/nebo plic.

Rivaroxaban Accord patří do skupiny léků nazývaných antitrombotika.Účinkuje tak, že blokuje faktor
krevní srážlivosti
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat

Neužívejte přípravek Rivaroxaban Accord
- jestliže jste alergický- jestliže silně krvácíte
- jestliže máte onemocnění nebo postižení některého orgánu, které zvyšují riziko závažného
krvácení operaci mozku nebo očí- jestliže užíváte léky, které brání srážení krve heparintepenný katetr - jestliže máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení
- jestliže jste těhotná nebo kojíte
Rivaroxaban Accord neužívejte a informujte lékaře, pokud máte některou z výše uvedených
komplikací.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Rivaroxaban Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Rivaroxaban Accord je zapotřebí
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, které se může vyskytnout v situacích, jako například:
▪ středně závažné nebo těžké onemocnění ledvin, protože funkce ledvin může ovlivnit množství
léku ve Vašem těle
▪ pokud užíváte jiné léky bránící srážení krve heparinkatetr Rivaroxaban Accord”▪ krvácivé poruchy
▪ velmi vysoký krevní tlak, neupravený léčbou
▪ onemocnění žaludku nebo střeva, která mohou mít za následek krvácení, např. zánět střev
nebo žaludku nebo zánět jícnu, způsobený např. refluxní chorobou žaludeční kyselina dostává nahoru do jícnunebo močového ústrojí
▪ problém s cévami na očním pozadí ▪ onemocnění plic, při kterém jsou průdušky rozšířené a vyplněné hnisem nebo předchozí výskyt krvácení z plic
- pokud máte srdeční chlopenní náhradu
- pokud lékař rozhodne, že je Váš krevní tlak nestabilní nebo je plánována jiná léčba nebo
chirurgický zákrok k odstranění krevní sraženiny z Vašich plic
- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinzda bude nutné léčbu změnit.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře ještě předtím, než začnete
Rivaroxaban Accord užívat. Lékař rozhodne, zda máte být léčenmáte být pečlivě sledován
Pokud musíte podstoupit operaci
- je velmi důležité, abyste užívalv době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
- Pokud vám byl při operaci zaveden katetr do páteře nebo jste do ní dostali injekci k epidurální či spinální anestezii nebo ke snížení bolesti▪ je velmi důležité užívat Rivaroxaban Accord přesně v časech stanovených lékařem.
▪ informujte ihned svého lékaře, pokud po ukončení anestezie zjistíte necitlivost nebo slabost
dolních končetin nebo potíže se střevy nebo močovým měchýřem, protože potřebujete
okamžitou lékařskou péči.

Děti a dospívající
Přípravek Rivaroxaban Accord se nedoporučuje jedincům ve věku do 18 let. O použití tohoto
přípravku u dětí a dospívajících není k dispozici dostatek informací.

Další léčivé přípravky a přípravek Rivaroxaban Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užívaldobě, nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

- Jestliže užíváte
▪ některé léky proti plísňovým infekcím posakonazol▪ ketokonazol v tabletách nadbytek kortizolu▪ některé léky k léčbě bakteriálních infekcí ▪ některé antivirové léky proti HIV/AIDS ▪ jiné léky k omezení tvorby krevních sraženin antagonisté vitamínu K, například warfarin a acenokumarol▪ protizánětlivé léky a léky proti bolesti ▪ dronedaron, lék k léčbě poruch srdečního rytmu
▪ některé léky k léčbě deprese nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít ke zvýšení účinku přípravku Rivaroxaban Accord.
Váš lékař rozhodne, zda máte být léčensledovánPokud se Váš lékař domnívá, že u Vás existuje zvýšené riziko vzniku vředů žaludku nebo střeva, může
u Vás rovněž použít preventivní protivředovou léčbu.

- Jestliže užíváte
▪ některé léky na léčbu epilepsie ▪ třezalku ▪ rifampicin, antibiotikum.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít k zeslabení účinku přípravku Rivaroxaban Accord.
Váš lékař rozhodne, zda máte být léčensledován
Těhotenství a kojení
Rivaroxaban Accord neužívejte, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud byste mohla otěhotnět,
používejte během léčby přípravkem Rivaroxaban Accord spolehlivou antikoncepci. Pokud během
léčby tímto léčivým přípravkem otěhotníte, ihned informujte lékaře. Ten pak rozhodne o další léčbě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Rivaroxaban Accord může způsobovat závratě příznaky, nesmíte řídit vozidla, jezdit na kole nebo obsluhovat jakékoli nástroje nebo stroje.

Přípravek Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu a sodík
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prakticky „bez sodíku“.

3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá

Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku užívat
- K zabránění vzniku krevních sraženin v žilách po operativní náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu
Doporučená dávka přípravku je jedna tableta přípravku Rivaroxaban Accord 10 mg jednou
denně.

- K léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin a k léčbě krevních sraženin v cévách plic
a k prevenci opakovaného výskytu krevních sraženin
Po nejméně 6 měsících léčby krevních sraženin je doporučená dávka buď jedna 10 mg tableta
jednou denně nebo jedna 20 mg tableta jednou denně. Lékař Vám předepsal přípravek
Rivaroxaban Accord v dávce 10 mg jednou denně.

Tabletu pokud možno zapíjejte vodou.
Rivaroxaban Accord lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.

Pokud máte obtíže polknout celou tabletu, poraďte se s lékařem o dalších možnostech, jak užívat
přípravek Rivaroxaban Accord. Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo jablečným pyré,
bezprostředně před tím, než ji užijete.
Je-li to nutné, lékař Vám také může podat rozdrcenou tabletu přípravku Rivaroxaban Accord žaludeční
sondou.

Jak se Rivaroxaban Accord užívá
Užívejte jednu tabletu denně, dokud vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončilTablety užívejte ve stejnou denní dobu – snáze si na užívání vzpomenete.
Váš lékař rozhodne, jak dlouho bude léčba trvat.

Zabránění vzniku krevních sraženin v žilách po operativní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu:
První tabletu užijte 6 – 10 hodin po operaci.
Pokud jste absolvovalPokud jste absolvoval
Jestliže jste užilPokud jste užilRivaroxaban Accord zvyšuje riziko krvácení.

Jestliže jste zapomnělPokud jednu dávku vynecháte, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Další tabletu užijte následující den, a
poté pokračujte v užívání tablet jednou denně jako dřív.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalUžívání přípravku nepřerušujte bez předchozí konzultace s lékařem, protože brání vzniku závažných
komplikací.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Stejně jako jiné podobné léky, které snižují tvorbu krevních staženin, může i Rivaroxaban Accord
způsobit krvácení, které může být potenciálně životu nebezpečné. Nadměrné krvácení může vést k
náhlému poklesu krevního tlaku
Ihned informujte lékaře, jestliže se u Vás projeví některý z následujících nežádoucích účinků:

• Známky krvácení
- krvácení do mozku nebo lebeční dutiny straně těla, zvracení, záchvaty, sníženou úroveň vědomí a ztuhlost krku.
Jedná se o závažnou naléhavou zdravotní situaci. Vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc!- dlouhotrvající nebo rozsáhlé krvácení
- výjimečná slabost, únava, bledost, závratě, bolesti hlavy, otok z neznámých příčin, dušnost, bolesti
na hrudníku nebo angina pectoris.
Lékař vás možná bude chtít pečlivě sledovat, nebo změní způsob léčby.

• Známky závažných kožních reakcí
- šířící se intenzivní kožní vyrážka, puchýře nebo slizniční léze, např. v ústech nebo očích
- léková reakce, která způsobuje vyrážku, horečku, zánět vnitřních orgánů, krevní abnormality a
systémová onemocnění
• Známky závažných alergických reakcí
- otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla; obtíže při polykání; kopřivka a obtíže při dýchání, náhlý
pokles krevního tlaku. Frekvence těchto závažných alergických reakcí jsou velmi vzácné
méně časté
Seznam možných nežádoucích účinků

Časté - snížení počtu červených krvinek, což může způsobit bledost kůže a slabost nebo dušnost
- krvácení v žaludku nebo střevech, z močopohlavního traktu menstruačního krvácení- krvácení do oka - krvácení do tkáně nebo tělesné dutiny - vykašlávání krve
- krvácení z kůže nebo do kůže- krvácení po operaci
- vytékání krve nebo tekutiny z operační rány
- otoky končetin
- bolest končetin
- porucha funkce ledvin - horečka
- bolesti žaludku, poruchy trávení, pocit nevolnosti nebo nevolnost, zácpa, průjem
- nízký krevní tlak - pokles celkové síly a energie - vyrážka, svědění kůže
- zvýšení hodnot některých jaterních enzymů v krevních testech

Méně časté - -krvácení do mozku nebo lebeční dutiny - krvácení do kloubu, které vede k bolesti a otoku kloubu
- trombocytopenie - alergické reakce, včetně alergických kožních reakcí
- poškozená funkce jater - krevní testy mohou ukázat zvýšení bilirubinu, některých pankreatických nebo jaterních enzymů
nebo počtu krevních destiček
- mdloby
- obecně se necítit dobře
- zrychlený srdeční tep
- pocit sucha v ústech
- kopřivka

Vzácné - krvácení do svalů
- cholestáza poškození jater- zežloutnutí kůže a očí - místní otok
- nahromadění krve zaveden do tepny na dolní končetině
Velmi vzácné - nahromadění eozinofilů, což je typ granulocytárních bílých krvinek, které způsobují zánět v
plicích
Není známo - selhání ledvin po těžkém krvácení
- krvácení do ledvin někdy s přítomností krve v moči vedoucí k neschopnosti ledvin správně
fungovat - zvýšený tlak uvnitř svalů na nohách nebo pažích vzniklý po krvácení, který vede k bolesti, otoku,
poruše citlivosti, necitlivosti nebo obrně
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.

5. Jak přípravek Rivaroxaban Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a každém blistru
nebo lahvičce za „EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety jsou ve vodě nebo jablečném pyré stabilní až 4 hodiny.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Rivaroxaban Accord obsahuje
- Léčivou látkou je rivaroxabanum. Jedna tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.
- Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
Jak přípravek Rivaroxaban Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Rivaroxaban Accord 10 mg potahované tablety jsou světle růžové až růžové kulaté bikonvexní
potahované tablety o průměru přibližně 6,00 mm s vyraženým „IL1“ na jedné straně a hladké na straně
druhé.

Rivaroxaban Accord potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/hliníkových blistrech
dodávaných:
- v blistrech po 5, 10, 14, 28, 30, 98 nebo 100 tabletách nebo
- v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.

Rivaroxaban Accord potahované tablety jsou k dispozici také v lahvičkách HDPE obsahujících 30, nebo 500 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95-200 Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park, Paola
PLA 3000, Malta

Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca,
08040 Barcelona, Španělsko

Accord Healthcare B.V
Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: Informace pro uživatele

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety
Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety
rivaroxabanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat
3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rivaroxaban Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá

Rivaroxaban Accord obsahuje léčivou látku rivaroxaban a používá se u dospělých k:
- zabránění vzniku krevních sraženin v mozku cévách v těle, pokud máte typ arytmie nevalvulární fibrilace síní.
- léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin plic dolních končetin a/nebo plic.
Přípravek Rivaroxaban Accord se používá u dětí a dospívajících ve věku do 18 let a s tělesnou
hmotností 30 kg nebo více k:
- - léčbě krevních sraženin a k prevenci vzniku opakovaných krevních sraženin v žilách nebo
krevních cévách plic. Je nutné, aby předtím pacient podstoupil úvodní, alespoň 5denní, léčbu
léky používanými k léčbě krevních sraženin podávanými injekcí.

Rivaroxaban Accord patří do skupiny léků nazývaných antitrombotika. Účinkuje tak, že blokuje faktor
krevní srážlivosti
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat

Neužívejte přípravek Rivaroxaban Accord
- jestliže jste alergický- jestliže silně krvácíte
- jestliže máte onemocnění nebo postižení některého orgánu, které zvyšuje riziko závažného
krvácení mozku nebo očích- jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve heparintepenný katetr - jestliže máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení
- jestliže jste těhotná nebo kojíte

Rivaroxaban Accord neužívejte a informujte lékaře, pokud máte některou z výše uvedených
komplikací.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Rivaroxaban Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Rivaroxaban Accord je zapotřebí
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, které se může vyskytnout v situacích, jako například:
▪ závážné onemocnění ledvin ledvin Vašem těle
▪ pokud užíváte jiné léky bránící srážení krve heparintepenný katetr přípravek Rivaroxaban Accord“▪ krvácivé poruchy
▪ velmi vysoký krevní tlak, neupravený léčbou
▪ onemocnění žaludku nebo střeva, která mohou mít za následek krvácení, např. zánět střev
nebo žaludku nebo zánět jícnu, způsobený např. refluxní chorobou kterém se žaludeční kyselina dostává nahoru do jícnunebo pohlavního nebo močového ústrojí
▪ problém s cévami na očním pozadí ▪ onemocnění plic, při kterém jsou průdušky rozšířené a vyplněné hnisem nebo předchozí výskyt krvácení z plic
- pokud máte srdeční chlopenní náhradu
- pokud lékař rozhodne, že je Váš krevní tlak nestabilní nebo je plánována jiná léčba nebo
chirurgický zákrok k odstranění krevní sraženiny z Vašich plic
- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinrozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře ještě předtím než začnete
Rivaroxaban Accord užívat. Lékař rozhodne, zda máte být léčenmáte být pečlivě sledován
Pokud musíte podstoupit operaci
- je velmi důležité, abyste užívalv době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
- Pokud při operaci bude použit katetr nebo injekce do páteřního kanálu nebo spinální anestezii nebo k tlumení bolesti▪ je velmi důležité užívat Rivaroxaban Accord před injekcí a po injekci nebo odstranění
katetru přesně tak, jak Vám lékař řekl
▪ okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte po anestezii necitlivost nebo
slabost dolních končetin nebo střevní potíže anebo potíže s močovým měchýřem, protože
je třeba okamžitá léčba.

Děti a dospívající
Tablety přípravku Rivaroxaban Accord se nedoporučují u dětí s tělesnou hmotností nižší než 30 kg.
O použití přípravku Rivaroxaban Accord u dětí a dospívajících není v indikacích vztahujících se na
dospělé k dispozici dostatek informací.

Další léčivé přípravky a přípravek Rivaroxaban Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Jestliže užíváte:
▪ některé léky proti plísňovým infekcím posakonazol▪ ketokonazol v tabletách nadbytek kortizolu▪ některé léky k léčbě bakteriálních infekcí ▪ některé antivirové léky proti HIV a AIDS ▪ jiné léky k omezení tvorby krevních sraženin antagonisté vitaminu K, jako je warfarin a acenokumarol▪ protizánětlivé léky a léky proti bolesti ▪ dronedaron, lék k léčbě poruch srdečního rytmu
▪ některé léky k léčbě deprese nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít ke zvýšení jeho účinku.
Váš lékař rozhodne, zda máte být léčensledovánPokud se Váš lékař domnívá, že u Vás existuje zvýšené riziko vzniku vředů žaludku nebo střeva, může
rovněž použít preventivní protivředovou léčbu.

Jestliže užíváte:
▪ některé léky na léčbu epilepsie ▪ třezalku ▪ rifampicin, antibiotikum.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít k zeslabení účinku přípravku Rivaroxaban Accord.
Lékař rozhodne, zda máte být léčensledován
Těhotenství a kojení
Rivaroxaban Accord neužívejte, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud byste mohla otěhotnět,
používejte během léčby přípravkem Rivaroxaban Accord spolehlivou antikoncepci. Pokud během
léčby tímto léčivým přípravkem otěhotníte, ihned informujte lékaře. Ten pak rozhodne o další léčbě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Rivaroxaban Accord může způsobovat závratě příznaky, nesmíte řídit vozidla, jezdit na kole, nebo obsluhovat jakékoli nástroje a stroje.

Přípravek Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu a sodík
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prakticky „bez sodíku“.

3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá

Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Rivaroxaban Accord musíte užívat s jídlem.
Tabletu/tablety pokud možno zapíjejte vodou.

Pokud máte obtíže polknout celou tabletu, poraďte se s lékařem o dalších možnostech, jak užívat
přípravek Rivaroxaban Accord. Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo jablečným pyré,
bezprostředně před tím, než ji užijete. Poté by ihned mělo následovat požití jídla.
Je-li to nutné, lékař Vám také může podat rozdrcenou tabletu přípravku Rivaroxaban Accord žaludeční
sondou.

Kolik přípravku užíva
Dospělí
- K prevenci krevních sraženin v mozku těle
doporučená dávka je jedna tableta přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně.
Pokud máte onemocnění ledvin, může být dávka snížena na jednu tabletu přípravku
Rivaroxaban Accord 15 mg jednou denně.

Pokud potřebujete podstoupit proceduru k léčbě neprůchodných cév ve Vašem srdci perkutánní koronární intervence – PCI s umístěním stentuse snížením dávky na jednu tabletu přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg jednou denně na jednu tabletu přípravku Rivaroxaban Accord 10 mg jednou denně v případě, že Vaše ledviny
nefungují správněklopidogrel.

- K léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin a k léčbě krevních sraženin v cévách plic a
k prevenci opakovaného výskytu krevních sraženin
doporučená dávka je jedna tableta přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních 3 týdnů. Poté je doporučená dávka jedna tableta přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg
jednou denně.
Po nejméně 6 měsících léčby krevních sraženin se lékař může rozhodnout pokračovat v léčbě
buď jednou 10 mg tabletou jednou denně nebo jednou 20 mg tabletou jednou denně.
Pokud máte onemocnění ledvin a užíváte jednu tabletu přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg
jednou denně, může se lékař rozhodnout po třech týdnech snížit dávku na jednu tabletu
přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg jednou denně, jestliže je riziko krvácení vyšší než riziko
vzniku další sraženiny.

Děti a dospívající
Dávka přípravku Rivaroxaban Accord závisí na tělesné hmotnosti a vypočítá ji lékař.
• Doporučená dávka pro děti a dospívající s tělesnou hmotností od 30 kg do 50 kg je jedna
tableta přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg jednou denně.
• Doporučená dávka pro děti a dospívající s tělesnou hmotností 50 kg nebo více je jedna tableta
přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně.

Každou dávku přípravku Rivaroxaban Accord užijte během jídla a zapijte ji džusembudík, který by Vám užití tablet připomněl.

Pro rodiče nebo ošetřující: Prosím pozorujte dítě, aby bylo zabezpečeno užití celé dávky.
Protože dávka přípravku Rivaroxaban Accord závisí na tělesné hmotnosti, je důležité navštěvovat
lékaře podle dohody; pokud se totiž tělesná hmotnost změní, může být nutné dávku upravit.

Dávku přípravku Rivaroxaban Accord nikdy neupravujte sám to bude nutné.

Nerozdělujte tabletu ve snaze poskytnout zlomek dávky tablety. Pokud je požadována nižší dávka,
použijte prosím alternativní balení granulí rivaroxabanu pro perorální suspenzi dostupnou na trhu.
U dětí a dospívajících, kteří nejsou schopni polykat tablety celé, použijte granule rivaroxabanu pro
přípravu perorální suspenze.

Není-li perorální suspenze k dispozici, můžete tabletu přípravku Rivaroxaban Accord těsně před
užitím rozdrtit a smísit s vodou nebo jablečným pyré. Tuto směs pak zajezte. Je-li to nezbytné, lékař
Vám také může podat rozdrcenou tabletu přípravku Rivaroxaban Accord žaludeční sondou.

Pokud dávku vyplivnete nebo pokud zvracíte
- do 30 minut po užití přípravku Rivaroxaban Accord, užijte novou dávku.
- více než 30 minut po užití přípravku Rivaroxaban Accord, novou dávku neužívejte. V takovém
případě užijte další dávku přípravku Rivaroxaban Accord v obvyklou dobu.

Pokud opakovaně dávku přípravku Rivaroxaban Accord vyplivnete nebo ji po užití vyzvracíte,
kontaktujte lékaře.

Kdy se Rivaroxaban Accord užívá
Užívejte tabletu/tablety denně, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončilTabletu/tablety užívejte ve stejnou denní dobu, což umožní, že si snáze na užívání vzpomenete.
Váš lékař se rozhodne, jak dlouho bude léčba trvat.

Prevence krevních sraženin v mozku Pokud srdeční akce srdce musí být převedena na normální hodnoty postupem zvaným kardioverze,
užívejte Rivaroxaban Accord v časových intervalech podle pokynů svého lékaře.

Jestliže jste užilPokud jste užilRivaroxaban Accord zvyšuje riziko krvácení.

Jestliže jste zapomněl
Dospělí, děti a dospívající:
- Pokud užíváte jednu 20 mg nebo jednu 15 mg tabletu jednou denně a zapomněldávku, užijte ji co nejdříve si vzpomenete. Neužívejte více než jednu tabletu denně, abyste
nahradiltablet jednou denně.
Dospělí:
- Pokud užíváte jednu 15 mg tabletu dvakrát denně a vynechalsi vzpomenete. Neužívejte více než dvě 15 mg tablety během jednoho dne. Jestliže zapomenete
užít jednu dávku, můžete užít dvě 15 mg tablety najednou, aby bylo dosaženo celkového
množství dvou tablet tablety dvakrát denně.

Jestliže jste přestalUžívání přípravku nepřerušujte bez předchozí konzultace s lékařem, protože léčí a zabraňuje vzniku
závažných komplikací.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Stejně jako jiné podobné léky,které snižují tvorbu krevních staženin, může i Rivaroxaban Accord
způsobit krvácení, které může být potenciálně životu nebezpečné. Nadměrné krvácení může vést k
náhlému poklesu krevního tlaku
Ihned informujte lékaře, jestliže se u Vás projeví některý z následujících nežádoucích účinků

• Známky krvácení
- krvácení do mozku nebo do lebeční dutiny jedné straně těla, zvracení, záchvaty, sníženou úroveň vědomí a ztuhlost krku. Jedná se o
závažnou naléhavou zdravotní situaci. Vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc!- dlouhotrvající nebo rozsáhlé krvácení
- výjimečná slabost, únava, bledost, závratě, bolesti hlavy, otok z neznámých příčin, dušnost, bolesti
na hrudníku nebo angina pectoris.
Váš lékař Vás možná bude chtít pečlivě sledovat, nebo změní způsob léčby.

• Známky závažných kožních reakcí
- šířící se intenzivní kožní vyrážka, puchýře nebo slizniční léze, např. v ústech nebo očích
- léková reakce, která způsobuje vyrážku, horečku, zánět vnitřních orgánů, krevní abnormality a
systémová onemocnění
• Známky závažných alergických reakcí
- otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla; obtíže při polykání; kopřivka a obtíže při dýchání, náhlý
pokles krevního tlaku. Frekvence těchto závažných alergických reakcí jsou velmi vzácné
méně časté
Souhrnný seznam možných nežádoucích účinků

Časté - snížení počtu červených krvinek, což může způsobit bledost kůže a slabost nebo dušnost
- krvácení v žaludku nebo střevech, krvácení v močovém a pohlavním ústrojí silného menstruačního krvácení- krvácení do oka - krvácení do tkání nebo tělesných dutin - vykašlávání krve
- krvácení do kůže a pod kůži
- krvácení po operaci
- vytékání krve nebo tekutiny z operační rány
- otok dolních končetin
- porucha funkce ledvin - bolest dolních končetin
- horečka
- bolesti žaludku, poruchy trávení, pocit nevolnosti, zácpa, průjem
- nízký krevní tlak - pokles celkové síly a energie - vyrážka, svědění kůže
- krevní testy mohou ukázat zvýšení některých jaterních testů

Méně časté - krvácení do mozku nebo lebeční dutiny - krvácení do kloubu vedoucí k bolesti a otoku
- trombocytopenie - alergické reakce, včetně alergických kožních reakcí
- porucha funkce jater - vyšetření krve může prokázat zvýšení hladiny bilirubinu, některých enzymů slinivky břišní nebo
jater nebo počtu krevních destiček
- mdloby
- obecně se necítit dobře
- zrychlený srdeční tep
- sucho v ústech
- kopřivka

Vzácné - krvácení do svalů
- cholestáza poškození jater- zežloutnutí kůže a očí - lokalizovaný otok
- výron krve do tepny na dolní končetině
Velmi vzácné - nahromadění eozinofilů, což je typ granulocytárních bílých krvinek, které způsobují zánět v
plicích
Není známo - selhání ledvin po těžkém krvácení
- krvácení do ledvin někdy s přítomností krve v moči vedoucí k neschopnosti ledvin správně
fungovat - zvýšený tlak uvnitř svalů na nohách nebo pažích vzniklý po krvácení, který vede k bolesti, otoku,
poruše citlivosti, necitlivosti nebo obrně
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
Nežádoucí účinky pozorované u dětí a dospívajících léčených přípravkem Rivaroxaban Accord byly
obecně podobné nežádoucím účinkům pozorovaných u dospělých a byly převážně mírné až středně
závažné.
Nežádoucí účinky pozorované u dětí a dospívajících častěji:

Velmi časté - bolest hlavy
- horečka
- krvácení z nosu
- zvracení

Časté - zrychlený srdeční tep
- krevní testy mohou ukázat zvýšenou hladinu bilirubinu - trombocytopenie - silné menstruační krvácení

Méně časté - krevní testy mohou ukázat zvýšení hladiny jednoho z druhů bilirubinu barvivo
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.

5. Jak Rivaroxaban Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a každém blistru
nebo lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety jsou ve vodě nebo jablečném pyré stabilní až 4 hodiny.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Rivaroxaban Accord obsahuje
- Léčivou látkou je rivaroxabanum. Jedna tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg nebo 20 mg.
- Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
Jak Rivaroxaban Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Rivaroxaban Accord 15 mg: červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5,mm s vyraženým „IL“ na jedné straně a „2“ na straně druhé.

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/hliníkových blistrech
dodávaných:
- v blistrech po 10, 14, 28, 30, 42, 48, 56, 90, 98 nebo 100 tabletách nebo
- v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety jsou k dispozici také v lahvičkách HDPE obsahujících
30, 90 nebo 500 tablet.

Rivaroxaban Accord 20 mg: tmavě červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně
6,00 mm s vyraženým „IL3“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/hliníkových blistrech
dodávaných:
- v blistrech po 10, 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 nebo 100 tabletách nebo
- v jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 10 x 1 nebo 100 x 1 tabletu.

Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety jsou k dispozici také v lahvičkách HDPE obsahujících
30, 90 nebo 500 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp. Z o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95-200 Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park, Paola
PLA 3000, Malta

Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca,
08040 Barcelona, Španělsko

Accord Healthcare B.V
Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: Informace pro uživatele

Rivaroxaban Accord 15 mg potahované tablety
Rivaroxaban Accord 20 mg potahované tablety

Balení pro zahájení léčby
rivaroxabanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat
3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rivaroxaban Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Rivaroxaban Accord a k čemu se používá


Rivaroxaban Accord obsahuje léčivou látku rivaroxaban a používá se u dospělých k:
- léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin plic dolních končetin a/nebo plic.

Rivaroxaban Accord patří do skupiny léků nazývaných antitrombotika. Účinkuje tak, že blokuje faktor
krevní srážlivosti
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rivaroxaban Accord užívat

Neužívejte přípravek Rivaroxaban Accord
- jestliže jste alergický- jestliže silně krvácíte
- jestliže máte onemocnění nebo postižení některého orgánu, které zvyšuje riziko závažného
krvácení mozku nebo očích- jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve heparintepenný katetr - jestliže máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení
- jestliže jste těhotná nebo kojíte
Rivaroxaban Accord neužívejte a informujte lékaře, pokud máte některou z výše uvedených
komplikací.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Rivaroxaban Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Rivaroxaban Accord je zapotřebí
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, které se může vyskytnout v situacích, jako například:
▪ závážné onemocnění ledvin, protože funkce ledvin může ovlivnit množství léku ve Vašem
těle
▪ pokud užíváte jiné léky bránící srážení krve heparintepenný katetr přípravek Rivaroxaban Accord“▪ krvácivé poruchy
▪ velmi vysoký krevní tlak, neupravený léčbou
▪ onemocnění žaludku nebo střeva, která mohou mít za následek krvácení, např. zánět střev
nebo žaludku nebo zánět jícnu, způsobený např. refluxní chorobou kterém se žaludeční kyselina dostává nahoru do jícnunebo pohlavního nebo močového ústrojí
▪ problém s cévami na očním pozadí ▪ onemocnění plic, při kterém jsou průdušky rozšířené a vyplněné hnisem nebo předchozí výskyt krvácení z plic
- pokud máte srdeční chlopenní náhradu
- pokud lékař rozhodne, že je Váš krevní tlak nestabilní nebo je plánována jiná léčba nebo
chirurgický zákrok k odstranění krevní sraženiny z Vašich plic
- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinrozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře ještě předtím než začnete
Rivaroxaban Accord užívat. Lékař rozhodne, zda máte být léčenmáte být pečlivě sledován
Pokud musíte podstoupit operaci
- je velmi důležité, abyste užívalv době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
- Pokud při operaci bude použit katetr nebo injekce do páteřního kanálu nebo spinální anestezii nebo k tlumení bolesti▪ je velmi důležité užívat Rivaroxaban Accord před injekcí a po injekci nebo odstranění
katetru přesně tak, jak Vám lékař řekl
▪ okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte po anestezii necitlivost nebo
slabost dolních končetin nebo střevní potíže anebo potíže s močovým měchýřem, protože
je třeba okamžitá léčba.

Děti a dospívající
Přípravek Rivaroxaban Accord balení pro zahájení léčby se nedoporučuje jedincům ve věku do let, neboť bylo specificky připraveno pro zahájení léčby dospělých pacientů a není vhodné k použití u
dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek Rivaroxaban Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- Jestliže užíváte
▪ některé léky proti plísňovým infekcím posakonazol▪ ketokonazol v tabletách nadbytek kortizolu▪ některé léky k léčbě bakteriálních infekcí ▪ některé antivirové léky proti HIV a AIDS ▪ jiné léky k omezení tvorby krevních sraženin antagonisté vitaminu K, jako je warfarin a acenokumarol▪ protizánětlivé léky a léky proti bolesti ▪ dronedaron, lék k léčbě poruch srdečního rytmu
▪ některé léky k léčbě deprese nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít ke zvýšení jeho účinku.
Váš lékař rozhodne, zda máte být léčensledovánPokud se Váš lékař domnívá, že u Vás existuje zvýšené riziko vzniku vředů žaludku nebo střeva, může
rovněž použít preventivní protivředovou léčbu.

- Jestliže užíváte
▪ některé léky na léčbu epilepsie ▪ třezalku ▪ rifampicin, antibiotikum.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte svého lékaře před zahájením užívání
přípravku Rivaroxaban Accord, protože může dojít k zeslabení účinku přípravku Rivaroxaban Accord.
Lékař rozhodne, zda máte být léčensledován
Těhotenství a kojení
Rivaroxaban Accord neužívejte, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud byste mohla otěhotnět,
používejte během léčby přípravkem Rivaroxaban Accord spolehlivou antikoncepci. Pokud během
léčby tímto léčivým přípravkem otěhotníte, ihned informujte lékaře. Ten pak rozhodne o další léčbě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Rivaroxaban Accord může způsobovat závratě příznaky, nesmíte řídit, jezdit na kole vozidla nebo obsluhovat jakékoli nástroje nebo stroje.

Přípravek Rivaroxaban Accord obsahuje laktózu a sodík
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku prakticky „bez sodíku“.

3. Jak se Rivaroxaban Accord užívá

Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Rivaroxaban Accord musíte užívat s jídlem.
Tabletu/tablety pokud možno zapíjejte vodou.

Pokud máte obtíže polknout celou tabletu, poraďte se s lékařem o dalších možnostech, jak užívat
přípravek Rivaroxaban Accord. Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo jablečným pyré,
bezprostředně před tím, než ji užijete. Poté by ihned mělo následovat požití jídla.
Je-li to nutné, lékař Vám také může podat rozdrcenou tabletu přípravku Rivaroxaban Accord žaludeční
sondou.

Kolik přípravku užívat
Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních 3 týdnů. Poté je doporučená dávka jedna tableta přípravku Rivaroxaban Accord 20 mg jednou
denně.
Toto balení pro zahájení léčby přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg a 20 mg je určeno pouze pro
první 4 týdny léčby.
Po dokončení užívání tohoto úvodního balení bude léčba dále pokračovat užíváním přípravku
Rivaroxaban Accord 20 mg jednou denně tak, jak určil Váš lékař.
Pokud máte onemocnění ledvin, může se lékař rozhodnout po třech týdnech snížit dávku na jednu
tabletu přípravku Rivaroxaban Accord 15 mg jednou denně, jestliže je riziko krvácení vyšší než riziko
vzniku další sraženiny.

Kdy se Rivaroxaban Accord užívá
Užívejte tabletu/tablety denně, dokud Vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončilTabletu/tablety užívejte ve stejnou denní dobu, což umožní, že si snáze na užívání vzpomenete.
Váš lékař se rozhodne, jak dlouho bude léčba trvat.

Jestliže jste užilPokud jste užilRivaroxaban Accord zvyšuje riziko krvácení.

Jestliže jste zapomněl- Pokud užíváte jednu 15 mg tabletu dvakrát denně a vynechalsi vzpomenete. Neužívejte více než dvě 15 mg tablety během jednoho dne. Jestliže zapomenete
užít jednu dávku, můžete užít dvě 15 mg tablety najednou, aby bylo dosaženo celkového
množství dvou tablet tablety dvakrát denně.

- Pokud užíváte jednu 20 mg tabletu jednou denně a zapomnělnejdříve si vzpomenete. Neužívejte více než jednu tabletu denně, abyste nahradilzapomenutou dávku. Další tabletu užijte následující den, a poté pokračujte v užívání tablet
jednou denně.

Jestliže jste přestalUžívání přípravku nepřerušujte bez předchozí konzultace s lékařem, protože léčí a zabraňuje vzniku
závažných komplikací.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Stejně jako jiné podobné léky, které snižují tvorbu krevních strženinzpůsobit krvácení, které může být potenciálně životu nebezpečné. Nadměrné krvácení může vést
k náhlému poklesu krevního tlaku
Ihned informujte lékaře, jestliže se u Vás projeví některý z následujících nežádoucích účinků:

• Známky krvácení
- krvácení do mozku nebo do lebeční dutiny jedné straně těla, zvracení, záchvaty, sníženou úroveň vědomí a ztuhlost krku. Jedná se o
závažnou naléhavou zdravotní situaci. Vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc!- dlouhotrvající nebo rozsáhlé krvácení
- výjimečná slabost, únava, bledost, závratě, bolesti hlavy, otok z neznámých příčin, dušnost,
bolesti na hrudníku nebo angina pectoris.
Váš lékař Vás možná bude chtít pečlivě sledovat, nebo změní způsob léčby.

• Známky závažných kožních reakcí
- šířící se intenzivní kožní vyrážka, puchýře nebo slizniční léze, např. v ústech nebo očích
- léková reakce, která způsobuje vyrážku, horečku, zánět vnitřních orgánů, krevní abnormality a
systémová onemocnění Frekvence těchto nežádoucích účinků je velmi vzácná
• Známky závažných alergických reakcí
- otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla; obtíže při polykání; kopřivka a obtíže při dýchání, náhlý
pokles krevního tlaku. Frekvence těchto závažných alergických reakcí jsou velmi vzácné
méně časté
Souhrnný seznam možných nežádoucích účinků

Časté - snížení počtu červených krvinek, což může způsobit bledost kůže a slabost nebo dušnost
- krvácení v žaludku nebo střevech, krvácení v močovém a pohlavním ústrojí silného menstruačního krvácení- krvácení do oka - krvácení do tkání nebo tělesných dutin - vykašlávání krve
- krvácení do kůže a pod kůži
- krvácení po operaci
- vytékání krve nebo tekutiny z operační rány
- otok dolních končetin
- bolest dolních končetin
- porucha funkce ledvin - horečka
- bolesti žaludku, poruchy trávení, pocit nevolnosti, zácpa, průjem
- nízký krevní tlak - pokles celkové síly a energie - vyrážka, svědění kůže
- krevní testy mohou ukázat zvýšení některých jaterních testů

Méně časté - krvácení do mozku nebo lebeční dutiny - krvácení do kloubu vedoucí k bolesti a otoku
- trombocytopenie - alergické reakce, včetně alergických kožních reakcí
- porucha funkce jater - vyšetření krve může prokázat zvýšení hladiny bilirubinu, některých enzymů slinivky břišní nebo
jater nebo počtu krevních destiček
- mdloby
- obecně se necítit dobře
- zrychlený srdeční tep
- sucho v ústech
- kopřivka

Vzácné - krvácení do svalů
- cholestáza poškození jater- zežloutnutí kůže a očí - lokalizovaný otok
- výron krve do tepny na dolní končetině
Velmi vzácné - nahromadění eozinofilů, což je typ granulocytárních bílých krvinek, které způsobují zánět v
plicích
Není známo - selhání ledvin po těžkém krvácení
- krvácení do ledvin někdy s přítomností krve v moči vedoucí k neschopnosti ledvin správně
fungovat - zvýšený tlak uvnitř svalů na nohách nebo pažích vzniklý po krvácení, který vede k bolesti, otoku,
poruše citlivosti, necitlivosti nebo obrně
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.


5. Jak Rivaroxaban Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP".
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou ve vodě a jablečném pyré stabilní po dobu až 4 hodin.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Rivaroxaban Accord obsahuje
- Léčivou látkou je rivaroxabanum. Jedna tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg nebo 20 mg
v daném pořadí.

Jádro tablety
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy natrium-lauryl-sulfát hypromelóza 2910 mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát
Potah tablety
makrogol 4000 hypromelóza 2910 oxid titaničitý červený oxid železitý
Jak Rivaroxaban Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Rivaroxaban Accord 15 mg: červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5,mm s vyraženým „IL“ na jedné straně a „2“ na straně druhé.

Rivaroxaban Accord 20 mg: tmavě červené kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně
6,00 mm s vyraženým „IL3“ na jedné straně a hladké na straně druhé.
týdenní balení pro zahájení léčby: jedno balení se 49 potahovanými tabletami pro první 4 týdny
léčby obsahuje: 42 potahovaných tablet obsahujících 15 mg rivaroxabanu a 7 potahovaných tablet
obsahujících 20 mg rivaroxabanu v pouzdru.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95-200 Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park, Paola
PLA 3000, Malta

Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca,
08040 Barcelona, Španělsko

Accord Healthcare B.V
Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.