KYSELINA ZOLEDRONOVá GENTHON -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kyselina zoledronová Genthon 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok


KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum
zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg, což odpovídá acidum zoledronicum
monohydricum 0,8529 mg.


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok
Čirý a bezbarvý roztok
pH nenaředěného přípravku: 6,0-6,

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo
chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů s
pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.
Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Kyselina zoledronová Genthon musí být předpisován a podáván pacientům pouze
zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózní aplikací bisfosfonátů. Pacientům
léčeným přípravkem Kyselina zoledronová Genthon má být k dispozici příbalová informace a
pacientská informační karta.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti

Dospělí a starší lidé
Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním
postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.


Pacientům má také být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D.
Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je
nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba TIH
Dospělí a starší lidé
Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované na albumin > 12,0 mg/dl nebo
3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Porucha funkce ledvin
TIH:
U pacientů s ТIH trpících současně závažnou poruchou funkce ledvin se smí o léčbě kyselinou
zoledronovou uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru
> 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s ТIH se sérovým
kreatininem ˂ 400 μmol/l nebo ˂ 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti:
U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí má být při
zahájení léčby přípravkem Kyselina zoledronová Genthon stanoven sérový kreatinin a clearance
kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
Přípravek Kyselina zoledronová Genthon se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před
zahájením léčby trpí závažnou poruchou funkce ledvin, která je u této populace definována jako CLcr
˂ 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 μmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických
studií vyloučeni.
U pacientů s kostními metastázami a s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin před
zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30 - 60 ml/min, se
doporučuje následující dávkování přípravku Kyselina zoledronová Genthon (viz bod 4.4):







* Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg·hod/1) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání
snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC,
jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.
Po zahájení léčby má být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku Kyselina
zoledronová Genthon a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích
bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:

• U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < μmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l;
• U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo
> 124 μmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 μmol/l.
V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se
hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem
Výchozí hodnoty clearance kreatininu Doporučené dávkování přípravku
Kyselina zoledronová Genthon
> 60 4,0 mg
50–60 3,5 mg *
40–49 3,3 mg *
30–39 3,0 mg *


Kyselina zoledronová Genthon má být obnovená stejnou dávkou, která byla podáváná před
přerušením.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit
dávkování u dětí.

Způsob podání
Intravenózní podání.
Přípravek Kyselina zoledronová Genthon 4 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku,
naředěný ve 100 ml (viz bod 6.6), má být podávánán jako jednorázová intravenózní infuze po dobu
alespoň 15 minut.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené redukované dávky
přípravku Kyselina zoledronová Genthon (viz bod “Dávkování” výše a bod 4.4).

Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Kyselina zoledronová Genthon ml.
Odeberte odpovídající objem koncentrátu pro infuzní roztok:
4,4 ml pro dávku 3,5 mg
4,1 ml pro dávku 3,3 mg
3,8 ml pro dávku 3,0 mg
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Odebrané množství koncentrátu pro infuzní roztok musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního
roztoku 0,9 mg/ml chloridu sodného nebo v roztoku 5 mg/ml glukózy. Dávka musí být podána v jedné
intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.
Přípravek Kyselina zoledronová Genthon nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium
nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako
samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Před a po podání přípravku Kyselina zoledronová Genthon musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná
Před podáním přípravku Kyselina zoledronová Genthon musí být posouzen stav hydratace pacientů, a
v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravená.
U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.
Po zahájení terapie přípravkem Kyselina zoledronová Genthon mají být pečlivě sledovány standardní
metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a
magnesia. Pokud se objeví hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být nezbytná
krátkodobá suplementace. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou
funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.


Pacienti léčení přípravkem Kyselina zoledronová Genthon nemají být současně léčeni jinými
přípravky obsahujícími kyselinou zoledronovou nebo jinými bisfofonáty, protože kombinované
účinky těchto látek nejsou známy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin má být velmi dobře posouzen jejich stav a
zváženo, zda přínos léčby přípravkem Kyselina zoledronová Genthon převáží možné riziko léčby.
Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu,
že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.
Léčba přípravkem Kyselina zoledronová Genthon byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin.
Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již
existující porucha funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných
bisfosfonátú stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při
podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin
přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s
nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení
kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny
zoledronové v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.
Před každou aplikací přípravku Kyselina zoledronová Genthon má být pacientům stanovená hladina
sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u
kterých bylo v průběhu léčby přípravkem Kyselina zoledronová Genthon prokázáno zhoršení funkce
ledvin, musí být léčba přípravkem Kyselina zoledronová Genthon přerušená do doby, než se hladina
sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty.
Léčba kyselinou zoledronovou má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením
léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů
o bezpečnosti podávání u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin již před zahájením léčby (v
klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 μmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s
ТIH a ≥ 265 μmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze
omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min)
se podávání přípravku Kyselina zoledronová Genthon pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin
nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je k dispozici jen omezené množství klinických údajů,
a proto nemůže být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.
Osteonekróza
Osteonekróza čelisti
U pacientů používajících přípravek Kyselina zoledronová Genthon byly v klinických studiích
výjimečně hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh a dostupná literatura naznačují různou frekvenci hlášení
osteonekrózy čelisti v závislosti na typu nádoru (pokročilý karcinom prsu, mnohočetný myelom). V
jedné studii se ukázalo, že výskyt osteonekrózy čelisti byl vyšší u pacientů s mnohočetným
myelomem v porovnání s ostatními nádory (viz bod 5.1).

U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních
medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby


bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené příslušné vyšetření
s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika.

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
- Potenciál bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro
parenterální podání) a kumulovaná dávka bisfosfonátů
- Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
- Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a
hlavy, kortikosteroidy.
- Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění,
invazivní stomatologické zákroky (např. extrakce zubů) a špatně naléhající zubní protézy
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Kyselina zoledronová Genthon
udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli
příznaky v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy nebo výtok. Během
léčby mají být invazivní stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a při
nastávajícím podávání kyseliny zoledronové mají být vyloučena. U pacientů, kde se osteonekróza
čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data,
která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický
výkon riziko osteonekrózy čelisti.
Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou
nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ. Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí
příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.
Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu
kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem
Kyselina zoledronová Genthon.
Bolesti muskuloskeletálního systému
Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas
zneschopňující pacienty užívající kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do
počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po
několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů
zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo
jiným bisfosfonátem.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před
manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u


pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální
femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na
atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty,
a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle
nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na
možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Hypokalcemie
U pacientů léčených kyselinou zoledronovou byla hlášena hypokalcemie. Srdeční arytmie a
neurologické nežádoucí účinky (zahrnující křeče, hypoestezii a tetanii) byly hlášeny v důsledku těžké
hypokalcemie. Byly hlášeny případy závažné hypokalcemie vyžadující hospitalizaci. V některých
případech může být hypokalcemie život ohrožující (viz bod 4.8). Při podávání přípravku Kyselina
zoledronová Genthon spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcemii, je nutné dbát
opatrnosti, protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcemii (viz bod 4.5).
Před zahájením léčby přípravkem Kyselina zoledronová Genthon má být změřena hladina vápníku v
séru a upravena hypokalcemie. Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu
D.
Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné ampulce (5ml), to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je však pro ředění kyseliny zoledronovépřed jejím
podáním použit roztok obyčejné soli (0,9% roztok chloridu sodného), potom by byla dávka přijatého
sodíku vyšší.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí

V klinických studiích byl přípravek Kyselina zoledronová Genthon podáván souběžně s běžně
používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt
klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny
na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzýmů, ale žádná klinická studie
interakcí nebyla prevedena.

Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými (loop) diuretiky
se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným
snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než požadováno (viz bod 4.4).
Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně
nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji
hypomagnesemie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je kyselina
zoledronová podávána v kombinaci s thalidomidem.
Opatrnost je nutná, pokud je Kyselina zoledronová Genthon podávána s antiangiogenními léčivými
přípravky, protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt
osteonekrózy čelisti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství


Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční
studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Kyselina zoledronová Genthon nemá být během
těhotenství podáván. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.
Kojení
Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek Kyselina
zoledronová Genthon je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).
Fertilita
Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly
hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za
součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií
(skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl
být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako je závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje,
proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku Kyselina
zoledronová Genthon.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky
zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost, a artritidu s následnými otoky
kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích
účinků).
Následují významná identifikovaná rizika přípravku Kyselina zoledronová Genthon ve schválených
indikacích:

Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie,
fibrilace síní, anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných
rizik jsou uvedeny v Tabulce 1.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a
postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:
Tabulka Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí
následující konvence. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně částé (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Anemie
Méně časté: Trombocytopenie, leukopenie
Vzácné: Pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté: Hypersenzitivní reakce


Vzácné: Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Vzácné: Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Závratě, parestezie, dysgeuzie, hypoestezie,
hyperestezie, tremor, ospalost

Velmi vzácné: Křeče, hypoestézie a tetanie (v důsledku
hypokalcemie)
Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida
Méně časté: Rozmazané vidění, skleritida a zánět očnice
Vzácné: Uveitida
Velmi vzácné: Episkleritida
Srdeční poruchy
Méně časté: Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní,
hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu
Vzácné:

Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku
hypokalcemie)


Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté:
Vzácné:
Dušnost, kašel, bronchokonstrikce
Intersticiální onemocnění plic
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu
Méně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie,
stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a
makulární vyrážky) zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové Tkáně
Časté: Bolestivost kostí, svalů a kloubů,
generalizovaná bolest
Méně časté:
Velmi vzácné:
Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek bisfosfonátů) a jiných částí
skeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní
kosti



Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Zhoršení ledvinných funkcí
Méně časté:
Vzácné:


Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie
Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně
únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)


Méně časté: Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu
(včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí),
bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti,
anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vyšetření
Velmi časté: Hypofosfatemie
Časté: Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Hypomagnesemie, hypokalemie
Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze
bezpečnostních dat získaných v registračních studiích s kyselinou zoledronovou podávanou k
předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s formou pokročilého maligního onemocnění
postihujícího kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin
vzniklé v možné souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové (nežádoucí reakce) následující:
mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další
solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin, zahrnují
dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných
bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby
infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly
hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod
4.4).
Osteonekróza čelisti
Případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených léčivými
přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je přípravek Kyselina zoledronová Genthon (viz bod 4.4).
Mnoho těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce
včetně osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném
stomatochirurgickém výkonu.
Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a
bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě
postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů
používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných
případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,% (22 z 3852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl
zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg
podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu
fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.
Reakce akutní fáze
Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy,
bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následnými otoky kloubů. Nastupuje ≤
dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom
podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).
Atypické zlomeniny femuru
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek
bisfosfonátů).



Nežádoucí účinky spojené s hypokalcemií
Hypokalcemie je důležitým známým rizikem podání kyseliny zoledronové ve schválených indikacích.
Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné
důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou kyselinou zoledronovou, hlášenými případy
hypokalcemie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi
hypokalcemií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které
zahrnují křeče, hypoestezii a tetanii (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem Kyselina zoledronová Genthon jsou
omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří
dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože
byly pozorovány poruchy funkce ledvin (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových
koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické
indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08
Mechanismus účinku
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

Farmakodynamické účinky
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V
dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího
ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:

• In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek a
analgetický účinek.



• In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u
pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o
> 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy
mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s
kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst
bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U
pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U
pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 2.
V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 %
snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s
placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

Jakákoliv
SRE(+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba
kostí
kyselina
zoledrono
vá 4 mg

Placebo kyselina
zoledrono
vá 4 mg

Placebo kyselina
zoledronová mg


Placebo
N 214 208 214 208 214 Procento pacientů
s SREs (%)


38 49 17 25 26 p-hodnota

0,028 0,052 0,Median SRE
(dny)

488 321 NB NB NB p-hodnota

0,009 0,020 0,Míra
postižení
kostí

0,77 1.47 0,20 0,45 0,42 0.p-hodnota

0,005 0,023 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** (%)

36 - NVT NVT NVT NVT
p-hodnota

0,002 NVT NVT


* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)
Jakékoliv SRE (+TIH)

Zlomeniny*

Radiační léčba kostí

kyselina
zoledronová 4mg

Placebo kyselina
zoledronová
4mg

Placebo kyselina
zoledronová
4mg

Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento
pacientů s
SREs (%)

39 48 16 22 29 p-hodnota

0,039 0,064 0,Median SRE
(dny)

236 155 NB NB 424 p-hodnota 0,009 0,020 0,Míra postižení
kostí

1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,p-hodnota 0,012 0,066 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** (%)

30,7 - NVT NVT NVT NVT
p-hodnota 0,003 NVT NVT
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)
Jakákoliv SRE (+TIH)


Zlomeniny*

Radiační léčba kostí



kyselina
zoledronová
mg
Pam 90 mg kyselina
zoledronová mg
Pam
90 mg
kyselina
zoledronová mg
Pam
90 mg
N 561 555 561 555 561 Procento
pacientů s SREs
(%)

48 52 37 39 19 p-hodnota

0,198 0,653 0,Median SRE
(dny)

376 356 NR 714 NR NR
p-hodnota

0,151 0,672 0,Míra postižení
kostí


1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.p-hodnota

0,084 0,614 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** (%)

16 - NA NA NA NA
p-hodnota

0,030 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg
studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen
účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr
celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči
celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg
kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou
zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr
pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené
kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první
příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko
příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s
placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain
Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou
zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.



Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky
významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina
zoledronová vs. placebo)











Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy
čelisti (OČ) za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří
dostávali kyselinu zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a
péče o zuby probíhaly dle klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude
co možná nejlépe reprezentovat běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo
doporučeno provést základní zubní vyšetření, které však nebylo povinné.

Mezi 3491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný
kumulativní výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu
byla 0,8 % v prvním roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla
vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (4,3 %) a nižší u pacientů s karcinomem prsu
(2,4 %). Počet případů potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s
mnohočetným myelomem (p=0,03) ve srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými
onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH)
demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí
přibližně 1,2–2,5 mg.
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu , byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích
Doba studia (týdny)
Kyselina zoledronová
BPI Průměrná změna oproti výchozím hodnotám











Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin
korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou
30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen
statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina
zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové.
Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina
zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta
(typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným
pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové
(až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem
vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo
dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou
zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD
byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a
14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou
oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení
Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 4 mg
(N=86)

45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 %
(p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg
(N=90)
55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 %
(p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.







rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou
osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi
vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení, nauzea
Časté: Bolesti žaludku
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a
kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava
Časté: Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté Hypokalcemie
Časté: Hypofosfatemie
¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu přípravku Kyselina zoledronová
Genthon (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané
nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.
Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a
dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v
plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje
dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí
kyseliny zoledronové 28. den.



Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé
dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α 0,24 a t½β 1,87 hodiny je následováno dlouhou
fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů
nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není
metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno
39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je
látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná
clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou
hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace
kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je
vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje.
Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve
studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra
nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance
reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým
onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů
s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné
poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u
pacientů , u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.

V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem
poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až
5000 ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při
ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že
farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg
podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu
neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita
Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a
intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná
subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu
52 týdnů byla také dobře snášena.


Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo,
téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují
farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním
podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku
(NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném
podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách
ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé
opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané
terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a
místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita
Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli
teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U
potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.

Mutagenita a kancerogenní účinek
V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani
mutagenní ani kancerogenní účinek.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E421)
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Hydroxid sodný (E524) pro úpravu pH
Kyselina chlorovodíková 35% (E507) pro úpravu pH
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility
Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být přípravek Kyselina zoledronová Genthon
koncentrát ředěn 9 mg/ml roztokem chloridu sodného nebo 50 mg/ml roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné
dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podávána jako samostatný
intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud
není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele.
Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2°C - 8°C. Chlazený roztok musí být
před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.



6.5 Druh obalu a velikost balení
Injekční lahvička vyroběná z bezbarvého skla třídy I, uzavřená fluoropolymerovou bromobutylovou
pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s plastovým flip-off uzávěrem.
Přípravek Kyselina zoledronová Genthon 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok se dodává v
baleních obsahujících 1, 4, 5 nebo 10 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před podáním musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky či požadovaný odebraný objem
koncentrátu dále rozředěn se 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (9 mg/ml roztok chloridu sodného
nebo 50 mg/ml roztok glukózy).

Další informace o nakládání s přípravkem Kyselina zoledronová Genthon zahrnující instrukce o
přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v bodu 4.2.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek Kyselina
zoledronová Genthon v lokálním odpadovém systému.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Genthon BV
Microweg 6545 CM Nijmegen
Nizozemsko


REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/052/13-C


DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 3.

10 DATUM REVIZE TEXTU
6. 7.