KISQALI -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kisqali 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribociclibi succinas odpovídající ribociclibum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,344 mg sójového lecithinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle šedofialová kulatá zaoblená tableta bez půlicí rýhy se zkosenými hranami 11,1 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kisqali je indikován k léčbě žen s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
prsu s pozitivitou hormonálních růstový faktor na hormonální léčbě založená terapie nebo u žen, které dostávaly předchozí hormonální léčbu.

U pre- nebo perimenopauzálních žen má být hormonální léčba kombinována s agonistou hormonu
uvolňujícího luteinizační hormon

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kisqali má být zahájena lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých
přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka je 600 mg 21 dnů následováno 7denní přestávkou, cyklus má tedy celkem 28 dnů. Léčba má pokračovat tak
dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

Přípravek Kisqali má být užíván současně s 2,5 mg letrozolu nebo s jiným inhibitorem aromatázy nebo
s 500 mg fulvestrantu.

Při použití přípravku Kisqali v kombinaci s inhibitorem aromatázy se inhibitor aromatázy podává
perorálně jednou denně celý 28denní cyklus bez přerušení aromatázy

Při použití přípravku Kisqali v kombinaci s fulvestrantem se fulvestrant podává intramuskulárně
ve dnech 1, 15 a 29 a poté jednou měsíčně
Léčba pre- a perimenopauzálních žen se schválenými kombinacemi přípravkem Kisqali má také
zahrnovat agonistu LHRH v souladu s místní klinickou praxí.

Přípravek Kisqali může být podáván s jídlem nebo bez jídla že je nutné dávku užívat každý den přibližně ve stejnou dobu a to nejlépe hned ráno. Pokud pacientka
po podání dávky zvrací nebo pokud dojde k vynechání dávky, další dávka nemá být ve stejný den
užita. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány, pacientka užije následující dávku v obvyklém čase.

Úprava dávkování
Z důvodu výskytu závažných nebo nepřijatelných nežádoucích účinků může být nutné užívání
přípravku Kisqali dočasně přerušit, snížit nebo ukončit. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená
úprava dávkování je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1 Doporučená úprava dávkování

Kisqali
Dávka Počet 200mg tablet
Počáteční dávka 600 mg/den První snížení dávky 400 mg/den Druhé snížení dávky 200 mg*/den * Pokud je vyžadováno další snížení dávky pod 200 mg/den, léčba má být trvale ukončena.

Na základě specifických nežádoucích účinků je v tabulkách 2, 3, 4, 5 a 6 shrnut přehled všech
doporučení pro přerušení, snížení nebo ukončení užívání přípravku Kisqali. Na základě klinického
rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být vyžadována úprava dávky, rozvrh léčby se má řídit
individuálním posouzením pacientky z hlediska přínosů/rizik

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali má být proveden kompletní krevní obraz. Po zahájení léčby
má být v prvních 2 cyklech krevní obraz vyhodnocen každé 2 týdny, na začátku každého
z následujících 4 cyklů a dále dle klinické potřeby.

Tabulka 2 Přehled a úprava dávkování – Neutropenie

Stupeň 1 nebo 2*
1000/mm3 - ≤LLNStupeň 3*
500 - <1000/mm3Stupeň 3*
febrilní
neutropenie**
Stupeň 4*
Neutropenie Není vyžadována
úprava dávky.
Přerušte dávkování
až do zotavení na
stupeň ≤2.
Následně pokračujte
v původním
dávkování přípravku
Kisqali.
Pokud se znovu
objeví toxicita
stupně 3: přerušte
dávkování přípravku
až do zotavení na
stupeň ≤2, poté
pokračujte v užívání
přípravku Kisqali v
dávce snížené o
jednu úroveň.
Přerušte
dávkování až do
zotavení na
stupeň ≤2.
Pokračujte v
užívání přípravku
Kisqali v dávce
snížené o jednu
úroveň.
Přerušte
dávkování až do
zotavení na
stupeň ≤2.
Pokračujte v
užívání přípravku
Kisqali v dávce
snížené o jednu
úroveň.
* Kritéria CTCAE Verze 4.03 pro nežádoucí účinky** Neutropenie 3. stupně spojena s horečkou >38,3 °C a/nebo s infekcíANC: Absolutní počet neutrofilů
LLN: Dolní hranice normálního rozmezí


Před zahájením léčby přípravkem Kisqali mají být provedeny jaterní testy. Po zahájení léčby mají být
jaterní funkce sledovány v prvních 2 cyklech každé 2 týdny, na začátku každého z následujících
cyklů a dále dle klinické potřeby. Pokud se objeví nežádoucí účinky stupně ≥2, doporučuje se
častější sledování.

Tabulka 3 Přehled a úprava dávkování – Hepatobiliární toxicita

Stupeň 1*
x ULNStupeň 2*
Stupeň 3*
Stupeň 4*
Zvýšené
hladiny AST
a/nebo ALT z
výchozí
hodnoty*, bez
zvýšené
hodnoty
celkového
bilirubinu nad
x ULN
Není
vyžadována
úprava
dávky.
Výchozí
hodnota stupně ≤2:
Přerušte dávkování až
do zotavení na úroveň
≤ výchozí hodnota,
následně obnovte
původní dávkování
přípravku Kisqali.
Pokud se znovu objeví
nežádoucí účinek
stupně 2, pokračujte v
užívání přípravku
Kisqali v dávce
snížené o jednu
úroveň.
Přerušte dávkování
přípravku Kisqali až
do zotavení na úroveň
≤ výchozí hodnota,
pak pokračujte v
užívání přípravku
Kisqali v dávce
snížené o jednu
úroveň. Pokud se
znovu objeví
nežádoucí účinek
stupně 3, ukončete
užívání přípravku
Kisqali.
Vysadit
přípravek
Kisqali.
Výchozí hodnota
stupně = 2:
Není vyžadováno
přerušení dávkování.
Zvýšené
hladiny AST
a/nebo ALT
spolu se
zvýšenou
hodnotou
celkového
bilirubinu bez
přítomnosti
cholestázy
Ukončete užívání přípravku Kisqali, pokud se u pacientek objeví hladiny ALT
a/nebo AST > 3x ULN spolu s hodnotou celkového bilirubinu >2x ULN a to bez
ohledu na výchozí hodnotu.
* Kritéria CTCAE Verze 4.03 kritéria pro nežádoucí účinky** Výchozí hodnota = hodnota před začátkem léčby
ULN: Horní hranice normálního rozmezí


Před zahájením léčby přípravkem Kisqali má být vyhodnoceno EKG. Po zahájení léčby má být EKG
vyhodnoceno opakovaně zhruba 14. den prvního cyklu a na začátku druhého cyklu, dále dle klinické
potřeby. V případě prodloužení QTcF intervalu během léčby se doporučuje častější sledování pomocí
EKG.

Tabulka 4 Přehled a úprava dávkování – prodloužení QT intervalu

EKG s hodnotami
QTcF >480 ms
1. Dávkování má být přerušeno.
2. Pokud dojde k úpravě QTcF <481 ms, obnovte léčbu dávkou sníženou
o jednu úroveň.
3. Pokud se znovu objeví QTcF ≥481 ms, přerušte dávkování přípravku
až do úpravy na hodnoty QTcF <481 ms a pak pokračujte v užívání
přípravku Kisqali v dávce snížené o jednu úroveň.
EKG s hodnotami
QTcF >500 ms
Pokud je hodnota QTcF vyšší než 500 ms, přerušte užívání přípravku
Kisqali, dokud se QTcF neupraví na hodnotu <481 ms, pak pokračujte v
užívání přípravku Kisqali v dávce snížené o jednu úroveň.

Pokud je hodnota QTcF vyšší než 500 ms nebo vyšší než 60 ms oproti
výchozí hodnotě v kombinaci s torsade de pointes nebo polymorfní
komorovou tachykardií nebo s příznaky/projevy závažné formy arytmie,
ukončete trvale užívání přípravku Kisqali.

Tabulka 5 Přehled a úprava dávkování – ILD/pneumonitida

Stupeň 1*
Stupeň 2*
Stupeň 3 nebo 4*
ILD/pneumonitida Není vyžadována
úprava dávky. Zahajte
vhodnou léčbu a
sledujte dle klinické
potřeby.
Přerušte dávkování až
do zotavení na úroveň
≤1, následně
pokračujte v užívání
přípravku Kisqali v
dávce snížené o jednu
úroveň.**.
Vysadit přípravek
Kisqali.
* Kritéria CTCAE Verze 4.03 pro nežádoucí účinky** Při pokračování v užívání přípravku Kisqali má být provedeno individuální posouzení přínosů a
rizik
ILD, interstitial lung disease = intersticiální plicní onemocnění

Tabulka 6 Přehled a úprava dávkování – výskyt ostatních toxicit*

Výskyt ostatních
toxicit
Stupeň 1 nebo 2** Stupeň 3** Stupeň 4**
Není vyžadována
úprava dávky. Zahajte
vhodnou léčbu a
sledujte dle klinické
potřeby.
Přerušte dávkování až
do zotavení na úroveň
≤1, následně pokračujte
v původním dávkování
přípravku Kisqali.
Pokud se znovu objeví
toxicita stupně 3,
pokračujte v užívání
přípravku Kisqali v
dávce snížené o jednu
úroveň.
Vysadit přípravek
Kisqali.
* Bez neutropenie, hepatotoxicity, prodloužení QT intervalu a ILD/pneumonitidy.
** Kritéria CTCAE Verze 4.03 kritéria pro nežádoucí účinky
Informace týkající se úpravy dávkování a dalších relevantních bezpečnostních informací v případě
toxicity viz SmPC příslušného inhibitoru aromatázy, fulvestrantu nebo agonisty LHRH.

Úprava dávkování při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Kisqali
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A4 a je třeba zvážit jinou alternativní
souběžně podávanou léčbu přípravky s menším potenciálem inhibice CYP3A4. Pokud pacientky musí
souběžně užívat silné inhibitory CYP3A4 a ribociklib, má být dávka přípravku Kisqali snížena na
400 mg jednou denně
U pacientek, kterým byla denní dávka ribociklibu snížena na 400 mg, a u kterých nelze vyloučit
souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4, má být dávka dále snížena na 200 mg jednou denně.

U pacientek, kterým byla denní dávka ribociklibu snížena na 200 mg, a u kterých nelze vyloučit
souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4, je třeba léčbu přípravkem Kisqali přerušit.

Vzhledem k rozdílné variabilitě nemusí být doporučené dávkování optimální pro každou pacientku,
doporučuje se tedy pečlivé sledování možných příznaků toxicity. Pokud je užívání silného inhibitoru
přerušeno, může být dávka přípravku Kisqali upravena na původní hodnotu po uplynutí alespoň biologických poločasů silného inhibitoru CYP3A4
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U
pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučena počáteční dávka 200 mg. Přípravek Kisqali
nebyl studován u pacientek s karcinomem prsu s těžkou poruchou funkce ledvin 5.2
Porucha funkce jater
Není nutná úprava dávkování u pacientek s lehkou poruchou jaterních funkcí pacientek se středně těžkou poruchou jaterních funkcí jaterních funkcí je doporučena počáteční dávka přípravku Kisqali 400 mg jednou denně

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kisqali u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší populace
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientek nad 65 let
Způsob podání

Přípravek Kisqali se užívá perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tablety se musí spolknout
celé, nesmějí se kousat, drtit nebo půlit. Nemají být užívány tablety zlomené, prasklé nebo jiným
způsobem poškozené.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rozšířené viscerální onemocnění

Účinnost a bezpečnost ribociklibu nebyla u pacientek s rozšířeným viscerálním onemocněním
studována.

Neutropenie

Podle závažnosti neutropenie může být nezbytné léčbu přípravkem Kisqali přerušit, snížit nebo
ukončit, jak je uvedeno v tabulce 2
Hepatobiliární toxicita

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali mají být provedeny jaterní testy. Po zahájení léčby mají být
jaterní funkce sledovány
Podle závažnosti zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, může být nezbytné léčbu přípravkem
Kisqali přerušit, snížit nebo ukončit, jak je uvedeno v tabulce 3 pacientky se zvýšenými hladinami AST/ALT stupně ≥3 na začátku léčby nebyla stanovena.

Prodloužení QT intervalu

Ve studii E2301 výchozímu stavu u 14/87 u 18/245 5.1
Před zahájením léčby přípravkem Kisqali má být vyhodnoceno EKG. Léčba přípravkem Kisqali má
být zahájena pouze u pacientek s hodnotou QTcF nižší než 450 ms. EKG má být vyhodnoceno
opakovaně zhruba 14. den prvního cyklu a na začátku druhého cyklu, dále dle klinické potřeby body 4.2 a 4.8
Hodnoty elektrolytů v séru zahájením léčby, na začátku prvních 6 cyklů a dále dle klinické potřeby. Před zahájením léčby
přípravkem Kisqali a během léčby přípravkem Kisqali mají být upraveny všechny abnormální
hodnoty.

Je třeba se vyhnout užívání přípravku Kisqali u pacientek s prodloužením QT intervalu v anamnéze
nebo u pacientek, kterým hrozí významné riziko vzniku prodloužení QTc. To zahrnuje pacientky:
• se syndromem dlouhého QT;
• s nedostatečně kompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnující nedávný
infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris a bradyarytmii;
• s abnormálními hodnotami elektrolytů.

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku Kisqali s léčivými přípravky, které prodlužují QTc
interval a/nebo se silnými inhibitory CYP3A4, protože to může způsobit klinicky významné
prodloužení QTcF intervalu silných inhibitorů CYP3A4, dávka přípravku má být snížena na 400 mg jednou denně body 4.2 a 4.5
V závislosti na naměřených hodnotách prodloužení QT intervalu během léčby může být nezbytné
léčbu přípravkem Kisqali přerušit, snížit nebo ukončit, jak je uvedeno v tabulce 4
Závažné kožní reakce

Při léčbě přípravkem Kisqali byla hlášena toxická epidermální nekrolýza známky a příznaky svědčící o závažných kožních reakcích často s puchýři nebo slizničními lézemi
Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida

U přípravku Kisqali bylo hlášeno intersticiální plicní onemocnění mají být sledovány příznaky svědčící o intersticiálním plicním onemocnění/pneumonitidě, které
mohou zahrnovat hypoxii, kašel a dušnost, přičemž úprava dávky má být vedena v souladu s
tabulkou 5
Na základě závažnosti ILD/pneumonitidy, která může být fatální, může být vyžadováno přerušení
užívání přípravku Kisqali, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby, jak je popsáno v tabulce 5 bod 4.2
Zvýšená hladina kreatininu v krvi

Ribociklib v krvi jakožto inhibitor renálních transportérů organických kationtů 2 multilékové a toxinové extruze 1 proximálních tubulů hladiny kreatininu v krvi během léčby se doporučuje provést další vyšetření funkce ledvin, aby se
vyloučila porucha funkce ledvin.

Substráty CYP3A
Ribociklib je v dávce 600 mg silný inhibitor CYP3A4 a v dávce 400 mg je středně silný inhibitor
CYP3A4. Ribociklib může interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A4, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací substrátů CYP3A4 bod 4.5úzkým terapeutickým indexem a zároveň je doporučeno souběžné podávání s inhibitory CYP3Akonzultovat na základě SmPC jiného přípravku.

Porucha funkce ledvin

Předpokádá se, že doporučená počáteční dávka 200 mg u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin
vede přibližně k o 45% nižší expozici ve srovnání se standardní počáteční dávkou u pacientek s
normální funkcí ledvin. Účinnost při této počáteční dávce nebyla stanovena. U pacientek s těžkou
poruchou funkce ledvin je třeba postupovat opatrně a je třeba pečlivě sledovat příznaky toxicity body 4.2 a 5.2
Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby používaly účinnou metodu antikoncepce během užívání
přípravku Kisqali a nejméně 21 dní po poslední dávce
Sójový lecithin

Přípravek Kisqali obsahuje sójový lecithin. Pacientky, které jsou hypersenzitivní na sóju nebo arašídy,
nesmí užívat přípravek Kisqali

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace ribociklibu

Ribociklib se primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Proto léčivé přípravky, které mohou
ovlivnit aktivitu CYP3A4 enzymů, mohou změnit farmakokinetiku ribociklibu. Souběžné užívání
silného inhibitoru CYP3A4 ritonaviru dávkou ribociklibu zvyšuje u zdravých jedinců expozici ribociklibu koncentraci Cmax LEQ803 snižuje o 96 % a AUClast o 98 %.

Je třeba se vyvarovat souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A4, např.: klarithromycin,
indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol,
sachinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol sledovány kvůli možným nežádoucím účinkům ribociklibu a má být zvážena alternativní
konkomitantní léčba přípravky s menším potenciálem inhibice CYP3A4
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání přípravku Kisqali spolu se silnými inhibitory CYP3A4,
má být dávka přípravku Kisqali snížena, jak je popsáno v bodě 4.2. Nicméně nejsou k dispozici žádné
klinické údaje týkající se úpravy dávkování. Vzhledem k interindividuální variabilitě nemusí být
doporučené dávkování optimální pro každou pacientku, doporučuje se tedy pečlivé sledování možných
nežádoucích účinků souvisejících s ribociklibem. Pokud se objeví projevy toxicity ribociklibu, má být
dávka přípravku Kisqali upravena nebo má být léčba přerušena až do odeznění příznaků poločasů inhibitoru CYP3A4 dávkou přípravku Kisqali jako v období před léčbou silným inhibitorem CYP3A4.

Na základě farmakokinetických simulací je patrné, že v dávce 600 mg ribociklibu může středně silný
inhibitor CYP3A4 pacientek, u kterých byla dávka ribociklibu snížena na 400 mg jednou denně, došlo v ustáleném stavu
ke zvýšení Cmax 1,4krát a AUC 2,1krát. V dávce 200 mg ribociklibu jednou denně se hodnota Cmax
zvýšila 1,7krát a AUC 2,8krát. Na počátku léčby není vyžadována žádná úprava dávkování ribociklibu
pro slabé nebo středně silné inhibitory CYP3A4. Je však doporučeno sledovat nežádoucí účinky
ribociklibu.

Pacientky mají být poučeny, aby se vyhýbaly konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy. Je známo,
že výše uvedené potraviny inhibují enzymy cytochromu CYP3A4 a mohou tak zvýšit biologickou
dostupnost ribociklibu.

Látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace ribociklibu

Souběžné užívání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu s jednou 600mg dávkou ribociklibu snižuje u zdravých jedinců AUCinf ribociklibu o 89 % a Cmax o
81 %, ve srovnání s jednou 600mg dávkou ribociklibu podanou samostatně. Cmax LEQ803 se zvyšuje
1,7násobně a AUCinf se snižuje o 27 %. Souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 může vést k
poklesu expozice a následně ke snížení účinnosti. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silných
induktorů CYP3A4, např.: fenytoin, rifampin, karbamazepin a třezalka tečkovaná perforatumpotenciálem indukovat CYP3A4.

Účinky středně silného induktoru CYP3A4 na expozici ribociklibu nebyly studovány. Na základě
fyziologických farmakokinetických simulací je patrné, že středně silný induktor CYP3A4 může v ustáleném stavu snížit Cmax ribociklibu o 51 % a AUC o 70 %. Souběžné užívání středně
silných induktorů CYP3A4 může vést ke snížení expozice a následně k riziku zhoršené účinnosti,
zejména u pacientek léčených ribociklibem v dávce 400 mg nebo 200 mg jednou denně.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Kisqali

Ribociklib patří mezi středně silné až silné inhibitory CYP3A4, což může vést k interakcím s léčivými
přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, což může vést ke zvýšení sérových
koncentrací souběžně užívaného léčivého přípravku.

Souběžné užívání midazolamu u zdravých jedinců expozici midazolamu o 280 % podanou samostatně. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické modely
naznačovaly, že se očekává, že přípravek Kisqali podávaný v klinicky relevantní dávce 600 mg
zvyšuje AUC midazolamu 5,2krát. Proto obecně platí, že pokud je ribociklib podáván souběžně s
jiným léčivým přípravkem, je nezbytné, na základě SmPC tohoto léčivého přípravku, zhodnotit
doporučení týkající se souběžného užívání s inhibitory CYP3A4. Doporučuje se opatrnost při
souběžném užívání s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem Může být nutné snížit dávku citlivých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, např.:
alfentanil, cyklosporin, everolimus, fentanyl, sirolimus a takrolimus, protože ribociklib může zvyšovat
jejich expozici.

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání ribociklibu v dávce 600 mg spolu s těmito substráty
CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, chinidin, ergotamin, dihydroergotamin, kvetiapin,
lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.

Souběžné užívání kofeinu zvýšilo u zdravých jedinců expozici kofeinu o 20 % kofeinu. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické modely při podání klinicky
relevantní dávky 600 mg předpovídaly pouze slabé inhibiční účinky ribociklibu na substráty CYP1A
Látky, které jsou substráty transportérů

In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP,
OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. Při souběžné léčbě citlivými substráty těchto
transportérů, které vykazují úzký terapeutický index, včetně digoxinu, pitavastatinu, pravastatinu,
rosuvastatinu a metforminu, se doporučuje opatrnost a sledování.

Interakce s jídlem

Přípravek Kisqali může být podáván s jídlem nebo bez jídla
Léčivé přípravky, které zvyšují hodnotu žaludečního pH

Ribociklib vykazuje vysokou rozpustnost při hodnotě pH 4,5 nebo nižší a je vysoce rozpustný i v
biorelevantním médiu ribociklibu spolu s přípravkem, který zvyšuje hodnotu žaludečního pH; nicméně na základě populační
farmakokinetické analýzy a na základě nekompartmentových modelů se účinek na absorpci
ribociklibu nepotvrdil.

Léková interakce mezi ribociklibem a letrozolem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu a informace z populační farmakokinetické
analýzy nenaznačují, že by existovala při souběžném užívání léková interakce mezi ribociklibem a
letrozolem.

Léková interakce mezi ribociklibem a anastrozolem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu neukázala klinicky významnou interakci mezi
ribociklibem a anastrozolem při současném podání těchto léčivých přípravků.

Léková interakce mezi ribociklibem a fulvestrantem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu neukázala klinicky významné účinky
fulvestrantu na expozici ribociklibu při současném podání těchto léčivých přípravků.

Lékové interakce mezi ribociklibem a tamoxifenem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu ukázala, že při současném podání ribociklibu
a tamoxifenu došlo k přibližně 2násobnému zvýšení expozice tamoxifenu.

Lékové interakce mezi ribociklibem a perorální antikoncepcí

Studie lékových interakcí mezi ribociklibem a perorálními antikoncepčními přípravky nebyly
provedeny
Očekávané interakce

Antiarytmika a další léčivé přípravky, které mohou prodloužit QT interval
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku Kisqali s léčivými přípravky s potenciálem
prodloužit QT interval, jako jsou antiarytmika a sotalolhalofantrin, klarithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, azithromycin, haloperidol, methadon,
moxifloxacin, bepridil, pimozid a intravenózní ondansetronnedoporučuje používat v kombinaci s tamoxifenem

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Před začátkem léčby přípravkem Kisqali je nutné vyloučit graviditu.

Ženy ve fertilním věku, které užívají přípravek Kisqali, mají během léčby a alespoň 21 dní
po ukončení léčby přípravkem Kisqali používat účinnou antikoncepci antikoncepce
Těhotenství

Neexistují dostatečné a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Na základě zjištění na zvířatech
může ribociklib při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu Kisqali se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je ribociklib přítomen v lidském mateřském mléku. Neexistují žádné údaje
o účincích ribociklibu na kojené dítě nebo o účincích ribociklibu na produkci mléka. Ribociklib a jeho
metabolity snadno procházejí do mléka laktujících potkanů. Pacientky užívající přípravek Kisqali
nemají alespoň 21 dnů po poslední dávce kojit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků ribociklibu na fertilitu. Na základě studií na
zvířatech může ribociklib poškodit fertilitu u mužů v reprodukčním věku

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kisqali má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientky je třeba poučit,
aby byly opatrné při řízení nebo obsluze strojů, pokud během léčby přípravkem Kisqali pocítí
příznaky únavy, závratě a vertiga

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie, infekce, nauzea, únava, průjem, leukopenie, zvracení, bolest hlavy, zácpa, alopecie, kašel,
vyrážka, bolest zad, anemie a abnormální hodnoty jaterních testů, přičemž incidence byla vyšší
v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoli kombinace oproti rameni placebo + jakákoli kombinace.

V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 neutropenie, leukopenie, abnormální hodnoty jaterních testů, lymfopenie, infekce, bolest zad, anemie,
únava, hypofosfatemie a zvracení, přičemž incidence byla vyšší v rameni s přípravkem
Kisqali + jakákoliv kombinace oproti rameni placebo + jakákoliv kombinace.

Ke snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, došlo u 39,5 %
pacientek léčených přípravkem Kisqali v klinických studiích fáze III bez ohledu na kombinace a
ukončení léčby bylo hlášeno u 8,7 % pacientek užívajících přípravek Kisqali v jakékoliv kombinaci
v klinických studiích fáze III.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Celkové hodnocení bezpečnosti přípravku Kisqali je založeno na souhrném souboru údajů
1065 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali v kombinaci s hormonální terapií s inhibitorem aromatázy a n=483 v kombinaci s fulvestrantemdvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií fáze III MONALEESA-3 a podskupina NSAI v MONALEESA-7po uvedení přípravku na trh.

Medián trvání expozice studijní léčbě napříč souhrným souborem údajů z klinických studií fáze III byl
19,2 měsíce, přičemž 61,7 % pacientek užívalo přípravek Kisqali po dobu ≥ 12 měsíců.

Nežádoucí účinky ze studií fáze III systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny
dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek
přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel
vzácné určit
Tabulka 7 Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích fáze III a po uvedení přípravku na
trh

Nežádoucí účinky Četnost
Infekce a infestace
Infekce1 Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfopenie Velmi časté
Trombocytopenie, febrilní neutropenie Časté
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu Velmi časté
Hypokalcemie, hypokalemie, hypofosfatemie Časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy, závratě Velmi časté
Vertigo Časté
Poruchy oka
Zvýšené slzení, suché oči Časté
Srdeční poruchy
Synkopa Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dušnost, kašel Velmi časté
Intersticiální plicní onemocnění Gastrointestinální poruchy
Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, bolest břicha2, stomatitida,
dyspepsie
Velmi časté
Dysgeuzie Časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatotoxicita3 Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie, vyrážka4, pruritus Velmi časté
Suchá kůže, erytém, vitiligo Časté
Toxická epidermální nekrolýza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad Velmi časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava, periferní edém, pyrexie, astenie Velmi časté
Orofaryngeální bolest, suchost v ústech Časté
Vyšetření
Abnormální hodnoty jaterních testů5 Velmi časté
Zvýšená hladina kreatininu v krvi, prodloužený QT na
elektrokardiogramu
Časté
*Nežádoucí účinky hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Infekce: infekce močových cest, infekce dýchacích cest, gastroenteritida, sepse Bolest břicha: bolest břicha, bolest nadbřišku.
Hepatotoxicita: jaterní cytolýza, hepatocelulární poškození, poškození jater vyvolané lékem
Vyrážka: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka.
Abnormální hodnoty jaterních testů: zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, zvýšené
hodnoty bilirubinu v krvi.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie
U pacientek v klinických studiích fáze III, léčených přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace, byla
nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie neutrofilů na neutropenii 3. nebo 4. stupně pacientek.

U pacientek s neutropenií stupně 2, 3 nebo 4, u kterých se již neutropenie objevila, byl medián doby
do nástupu 17 dnů. Medián doby do vyřešení stupně ≥ 3 12 dnů v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace, následkem přerušení léčby a/nebo
snížením dávky a/nebo ukončením léčby. Febrilní neutropenie byla hlášena u asi 1,7 % pacientek
užívajících přípravek Kisqali v klinických studiích fáze III. Pacientka musí být poučena, že v případě
zjištění horečky musí okamžitě informovat lékaře.

Podle závažnosti neutropenie na základě laboratorních údajů byla léčba přerušena a/nebo byla dávka
upravena. Procento případů ukončení léčby kvůli neutropenii bylo nízké
Hepatobiliární toxicita
V klinických studiích fáze III se vyskytovaly případy hepatobiliární toxicity ve větší míře u pacientek
v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace placebem + jakákoliv kombinace pacientek léčených přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace placebem + jakákoliv kombinace hlášeny zvýšené hladiny ALT, stupně 3 nebo 4, rameni s placebemrameni s placebemnormálu a zvýšení hladiny celkového bilirubinu o více než 2násobek horní hranice normálu, s
normální hladinou alkalické fosfatázy bez přítomnosti cholestázy bylo zaznamenáno u 6 pacientek
během 154 dnů a 2 pacientek v klinické studii F2301 [MONALEESA-3], u nichž se podařilo obnovit
normální hladiny během 121, respektive 532 dnů po ukončení léčby přípravkem Kisqalistudii E2301
Případy přerušení léčby a/nebo úpravy dávkování z důvodu hepatobiliární toxicity byly hlášeny
u 12,3 % pacientek užívajících přípravek Kisqali + jakákoliv kombinace a to primárně kvůli zvýšené
hladině ALT přípravek Kisqali + jakákoliv kombinace přerušilo léčbu kvůli abnormálním hodnotám jaterních testů
a 0,3 % pacientek z důvodu hepatobiliární toxicity
V klinických studiích fáze III bylo během prvních 6 měsíců léčby zaznamenáno celkem 70,9 %
případů ALT/AST stupně 3 nebo 4, byl v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace medián doby
do nástupu 92 dnů. Medián doby do obnovení normálních hladin stupeň ≤ 2
Prodloužení QT intervalu
V klinické studii E2301 výchozímu stavu přibližně o 10 ms vyšší v podskupině s tamoxifenem + placebo v porovnání
s podskupinou NSAI + placebo, což naznačuje, že tamoxifen samotný prodlužuje QTcF a přispívá tak
k hodnotám QTcF pozorovaným ve skupině přípravku Kisqali + tamoxifen. V rameni s placebem
nastalo prodloužení QTcF intervalu o >60 ms oproti výchozímu stavu u 6/90 užívajících tamoxifen a nenastalo u žádné pacientky užívající NSAI pacientek užívajících přípravek Kisqali + tamoxifen a u 18/245 přípravek Kisqali + NSAI bylo pozorováno prodloužení QTcF intervalu o >60 ms oproti výchozímu
stavu. Užívání přípravku Kisqali v kombinaci s tamoxifenem se nedoporučuje
V klinických studiích fáze III byl u 9,3 % pacientek v ramenech s přípravkem Kisqali + inhibitor
aromatázy nebo fulvestrant a u 3,5 % pacientek v ramenech s placebem + inhibitor aromatázy nebo
fulvestrant zaznamenán alespoň jeden případ prodloužení QT intervalu EKG a synkopu> 500 ms po výchozím stavu a 61 pacientek výchozímu stavu. Nebyly hlášeny žádné případy tachykardií typu torsade de pointes. Z důvodu
prodloužení QT na EKG a synkopy bylo hlášeno 2,9 % přerušení/úprav dávkování u pacientek
léčených kombinací přípravku Kisqali + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant.

Analýza hodnot EKG ukázala, že v ramenech s přípravkem Kisqali + inhibitor aromatázy nebo
fulvestrant mělo 55 pacientek tomu bylo u 12 pacientek pacientek s prodlouženým QTcF > 480 ms byl medián doby do nástupu 15 dnů bez ohledu na
kombinaci, přičemž změny byly reverzibilní za předpokladu přerušení a/nebo snížení dávkování body 4.2, 4.4 a 5.2
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve třech pivotních studiích bylo ribociklibem léčeno 341 pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin a
97 pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Žádná pacientka s těžkou poruchou funkce
ledvin nebyla do studie zařazena počátku léčby a hladinou kreatininu v krvi během léčby. U pacientek s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce ledvin bylo pozorováno mírné prodloužení QT intervalu a trombocytopenie.
Doporučení pro sledování a úpravu dávky u zmíněných toxicit jsou uvedeny v bodech 4.2. a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Existují pouze omezené zkušenosti s případy předávkování přípravkem Kisqali. Nicméně v případě
předávkování se mohou objevit příznaky, jako je nauzea a zvracení. Kromě toho se může projevit
hematologická toxicita předávkování má být zahájena podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF
Mechanismus účinku

Ribociklib je selektivní inhibitor cyklin-dependentní kinázy testech 50% inhibiční koncentrace aktivovány po navázání na D-cykliny a hrají zásadní roli v signalizační kaskádě, která vede k progresi
buněčného cyklu a buněčné proliferaci. Komplex cyklin D-CDK4/6 reguluje progresi buněčného
cyklu pomocí fosforylace retinoblastomového proteinu
Ribociklib snižoval fosforylaci pRb in vitro vedoucí k zástavě fáze G1 buněčného cyklu a redukoval
proliferaci buněk v buněčných liniích karcinomu prsu. Léčba monoterapií ribociklibem vedla in vivo
k regresi nádoru, která korelovala s inhibicí fosforylace pRb.

V in vivo studiích užívajících xenograftový model estrogen-receptor pozitivního karcinomu prsu
získaného od pacientky měla kombinace ribociklibu a antiestrogenů vynikající inhibici růstu nádoru s trvalou regresí nádoru a zpožděným opětovným růstem nádoru po
ukončení dávkování ve srovnání s jednotlivými látkami v monoterapii. Navíc byla hodnocena in vivo
protinádorová aktivita ribociklibu v kombinaci s fulvestrantem u imunodeficientních myší nesoucích
lidský xenograft karcinomu prsu ZR751 ER+ a kombinace s fulvestrantem vedla k úplné inhibici růstu
nádoru.

Při testování v panelu buněčných linií karcinomu prsu se známým ER stavem se ribociklib ukázal být
účinnější u ER+ buněčných linií karcinomu prsu než u ER- linií. V dosud testovaných preklinických
modelech byl pro aktivitu ribociklibu požadován nepoškozený pRb.

Srdeční elektrofyziologie
Pro hodnocení účinku ribociklibu na QT interval pacientek s pokročilým karcinomem byly
shromážděny výsledky tří po sobě jdoucích sériových měření EKG po užití jedné dávky a v ustáleném
stavu. Farmakokineticko-farmakodynamická analýza zahrnovala celkem 997 pacientek léčených
ribociklibem v dávkách mezi 50 až 1200 mg. Analýza naznačovala, že ribociklib způsobuje
prodloužení QT intervalu závislé na dávce. Odhadovaná průměrná změna QTcF oproti výchozí
hodnotě pro 600 mg přípravku Kisqali byla 22,0 ms 23,7 ms srovnání s 34,7 ms
Klinická účinnost a bezpečnost

Studie CLEE011A2301 Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické
klinické studii fáze III v léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním
pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou předchozí léčbu kvůli pokročilému
onemocnění v kombinaci s letrozolem versus letrozol v monoterapii.

Celkem 668 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce
600 mg a letrozolem jaterních a/nebo plicních metastáz výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi studijními rameny. Kisqali byl
podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby
v kombinaci s letrozolem v dávce 2,5 mg jednou denně po dobu 28 dnů. Během studie nebo při
progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 62 let pacientek bylo ve věku 65 let a starších, včetně 69 pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly
bělošky stav 0 nebo 1. V rameni s přípravkem Kisqali před vstupem do studie dostávalo 46,6 % pacientek
neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii a 51,3 % dostávalo antihormonální neoadjuvantní nebo
adjuvantní terapii. Celkem 34,1 % pacientek mělo onemocnění de novo, 22,0 % pacientek mělo
onemocnění pouze kostí a 58,8 % pacientek mělo viscerální onemocnění. Pacientky s předchozí
před randomizací.

Primární analýza
Primární cílový parametr studie byl splněn při plánované průběžné analýze provedené po zpozorování
80 % příhod cílového parametru přežití bez progrese základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým hodnocením.

Výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek
užívajících přípravek Kisqali plus letrozol ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus letrozol
0,00000329
Údaje o globálním zdravotním stavu/kvalitě života neukázaly žádné relevantní rozdíly mezi ramenem
s léčbou přípravkem Kisqali plus letrozolem a placebem plus letrozolem.

Čerstvější aktualizace údajů o účinnosti v tabulkách 8 a 9.

Medián PFS byl 25,3 měsíců letrozol a 16,0 měsíců odhadnuto, že ve 24 měsících léčby je 54,7 % pacientek užívajících ribociklib plus letrozol bez
progrese onemocnění ve srovnání s 35,9 % pacientek ve skupině s placebem plus letrozolem.

Tabulka 8 MONALESA-2 - Výsledky účinnosti zkoušejícím
Aktualizovaná analýza
Kisqali plus letrozol
n=Placebo plus letrozol
n=Přežití bez progrese
Medián PFS [měsíce] Poměr rizik p-hodnotaa 9,63×10-CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientek
ap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.

Obrázek 1 MONALESA-2 - Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím –






Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů - Ribociklib: 140, Placebo: Poměr rizik = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704]
Kaplan-Meierův odhad - Ribociklib: 25,3 měsíců; Placebo: 16,0 měsíců
Log rank p-hodnota = 9,63*10^ Počet pacientek v riziku
Měsíce 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody


Série PFS analýz předem specifikovaných podskupin byla provedena na základě prognostických
faktorů a základních charakteristik k výzkumu interní konzistence léčebného efektu. Snížení rizika
progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch skupiny léčené přípravkem Kisqali plus letrozolem bylo
pozorováno u všech pacientek v jednotlivých podskupinách dle věku, rasy, předchozí adjuvantní nebo
neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a
metastazujícího onemocnění omezeného na kosti. Toto bylo zřejmé u pacientek s jaterními nebo
plicními metastázami 24,8 měsíců v rameni přípravku Kisqali plus letrozol versus 13,4 měsíců v rameni pouze s letrozolemnebo bez jaterních a/nebo plicních metastáz versus 18,2 měsíců
Aktualizované výsledky pro celkovou odpověď a celkový klinický přínos jsou zobrazeny v tabulce 9.

Tabulka 9 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti zkoušejícím
Analýza Kisqali + letrozol
Placebo + letrozol
p-hodnotac
Soubor pro celkovou
analýzu
n=334 n=334
Celkový podíl odpovědí
na léčbua
42,5 přínosb
79,9 onemocněním
n=257 n=245
Celkový podíl odpovědí
na léčbua
54,5 přínosb
80,2 odpovědí
b CBR: Celkový klinický přínos = podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí stabilní onemocnění nebo neúplná odpověď/Neprogresivní onemocnění ≥ 24 týdnůc p-hodnoty jsou získané z jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu


Konečná analýza celkového přežití Výsledky konečné analýzy OS v celkové populaci ve studii jsou uvedeny v tabulce 10 a na obrázku 2.

Tabulka 10 MONALEESA-2 – Výsledky účinnosti
Celkové přežití, celková
populace ve studii
Kisqali + letrozole
n=Placebo + letrozole
n=Počet příhod – n [%] 181 Medián OS [měsíce] CI63,9 Poměr rizika p-hodnotab 0,Poměr OS bez příhod,
24 měsíců 86,6 60 měsíců 52,3 72 měsíců 44,2 CI=interval spolehlivosti
a Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Coxova PH modelu
b p-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu účinnost
Obrázek 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meierův odhad OS v celkové populaci dat 10. června 2021




















Log-rank test a Coxův PH model jsou stratifikovány podle jaterních a/nebo plicních metastáz podle IRT.
Jednostranná p-hodnota se získá ze stratifikovaného log-rank testu.


Pravděpodobnost přežití bez příhody


Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 181, Placebo: Poměr rizik= 0,765 95% CI [0,628; 0,932]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 63,9 měsíců
Placebo: 51,4 měsíců
Log-rank p-hodnota = 0,Čas Počet pacientek v riziku
Čas Ribociklib
Placebo
Studie CLEE011E2301 Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre- a perimenopauzálních žen s hormonálně pozitivním,
HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus
goserelinem versus placebo v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem. Pacientky
ve studii MONALEESA-7 nedostávaly žádnou předchozí hormonální léčbu pokročilého karcinomu
prsu.

Celkem 672 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce
600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin goserelin onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Přípravek Kisqali byl podáván
perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby
v kombinaci s NSAI jednou denně po dobu 28 dnů a goserelinem onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo
pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali. Rovněž nebylo povoleno zaměňování
hormonálních partnerů v kombinaci.

Pacientky zařazené do této studie měly medián věku 44 let mladších 40 let. Většina pacientek byly bělošky téměř všechny pacientky dostávalo před vstupem do studie 14 % chemoterapii pro metastazující onemocnění, 32,6 % dostávalo
adjuvantní chemoterapii a 18,0 % neoadjuvantní chemoterapii; 39,6 % dostávalo adjuvantní a 0,7 %
neoadjuvantní hormonální terapii. Ve studii E2301 mělo 40,2 % pacientek de novo metastazující
onemocnění, 23,7 % mělo onemocnění pouze kostí a 56,7 % mělo viscerální onemocnění.

Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 318 událostech cílového
parametru přežití bez progrese zkoušejícím v celkové populaci podpořeny výsledky PFS na základě zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení.
Medián délky sledování byl v době primární analýzy PFS 19,2 měsíců.

V celkové populaci studie výsledky účinnosti prokázaly statisticky významné zlepšení PFS
u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin ve srovnání
s pacientkami užívajícímí placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10-8významným léčebným účinkem. Medián PFS byl 23,8 měsíců léčené přípravkem Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin a 13,0 měsíců pro pacientky užívající přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin.

Distribuce PFS je znázorněna Kaplan-Meierovou křivkou pro PFS na obrázku 3.

Obrázek 3 MONALEESA-7 - Kaplan-Meierův odhad PFS v celkové populaci na základě
hodnocení zkoušejícím



Výsledky PFS, založené na zaslepeném nezávislém centrálním radiologickém hodnocení náhodně
vybrané podskupiny přibližně 40 % randomizovaných pacientek, potvrzovaly primární výsledky
účinnosti podle hodnocení zkoušejícím
V době primární analýzy PFS nebyly údaje o celkovém přežití při 89 CI: 0,601; 1,396]
Celkový podíl odpovědí na léčbu v rameni s přípravkem Kisqali 95% CI: 24,8; 34,6, p=0.00098s přípravkem Kisqali 64,8:74,6, p=0,002
V analýze předem určené podskupiny 495 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali nebo placebo
v kombinaci s NSAI plus goserelin, byl medián PFS 27,5 měsíců s přípravkem Kisqali plus NSAI a 13,8 měsíců NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 11 a Kaplan-
Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 4.

Tabulka 11 MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti
Kisqali plus NSAI
plus goserelin
n=Placebo plus NSAI
plus goserelin
n=Přežití bez progrese a
Medián PFS [měsíce] Poměr rizik CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientek; NE = nehodnotitelné.
a PFS na základě radiologického hodnocení zkoušejícími

Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody


Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociclib: 131, Placebo: Poměr rizik= 0,553 95% CI [0,441; 0,694]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 23,8 měsíců
Placebo: 13,0 měsíců
Log rank p-hodnota = 9,83*10^Počet pacientek v riziku
Měsíce Ribociklib
Placebo
Obrázek 4 MONALESA-7 – Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím u
pacientek, které užívaly NSAI



Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 12.

Tabulka 12 MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti zkoušejícím u pacientek, které užívaly NSAI

Analýza Kisqali plus NSAI plus
goserelin
Placebo plus NSAI plus
goserelin
Soubor pro celkovou analýzu n=248 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbu 39,1 Celkový klinický přínos Pacientky s měřitelným
onemocněním
n=192 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbua
50,5 Celkový klinický přínosb 81,8 aORR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí
bCBR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí neúplná odpověď/Stav bez progrese ≥ 24 týdnů
Výsledky v podskupině užívající přípravek Kisqali plus NSAI byly konzistentní napříč podskupinami
definovanými věkem, rasou, předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální
terapií, postižením jater a/nebo plic a metastatickým onemocněním pouze kostí.

Pokročilejší výsledky celkového přežití v tabulce 13 a na obrázcích 5 a 6.

Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující
statisticky významné zlepšení OS.

Pravděpodobnost přežití bez příhody


Čas Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 92, Placebo: Poměr rizik= 0,569 95% CI [0,436; 0,743]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 27,5 měsíců
Placebo: 13,8 měsíců
Počet pacientek v riziku
Měsíce Ribociklib
Placebo
Tabulka 13 MONALEESA 7 - Výsledky účinnosti 2018
Aktualizované výsledky 2018Celkové přežití, celková
populace ve studii
Kisqali 600 mg
n=Placebo
n=Počet případů – n [%] 83 Medián OS [měsíce] Poměr rizik p-hodnotaa 0,Celkové přežití, NSAI
podskupina
Kisqali 600 mg
n=Placebo
n=Počet případů – n [%] 61 Medián OS [měsíce] Poměr rizik CI=interval spolehlivosti, NE= nehodnotitelné, n=počet pacientek;
ap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu jaterních a/nebo plicních
metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií, endokrinní partner IRT interaktivní odpovědi
Obrázek 5 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití sběru dat 30. listopadu 2018

Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z jaterních a/nebo plicních metastáz, pro pokročilá onemocnění
před chemoterapií, endokrinní partner IRT.

Pravděpodobnost přežití bez příhody

Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 83, Placebo:
Poměr rizik = 0,712 95% CI [0,535; 0,948]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE
Placebo: 40,9 měsíců
Log-rank p-hodnota = 0,Čas Čas Placebo
Obrázek 6 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití u pacientek s
NSAI


Poměr rizik je založen na nestratifikovaném Coxově modelu.

V celkové studované populaci byla pravděpodobnost progrese do další fáze terapie nebo úmrtí nižší u pacientek, které ve studii dostávaly ribociklib oproti pacientkám v rameni s placebem s HR
0,692 placebem, ve skupině s ribiciklibem toho nebylo dosaženo byly pozorovány pro podskupinu NSAI s HR 0,660
Studie CLEE011F2301 Přípravek Kisqali byl hodnocen v 2:1 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
multicentrické klinické studii fáze III u 726 postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HERnegativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou nebo dostávaly pouze jednu
předchozí hormonální léčbu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant v monoterapii.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 63 let pacientek bylo starších 65 let včetně 13,8 % pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky
výkonnostní stav 0 nebo 1. V této studii byly zahrnuty pacientky první a druhé linie mělo de novo metastazující onemocněníadjuvantní a 13,1 % neoadjuvantní chemoterapii, zatímco 58,5 % dostávalo adjuvantní a 1,4 %
neoadjuvantní hormonální terapii a 21 % dostávalo předchozí hormonální terapii pro pokročilý
karcinom prsu. Ve studii F2301 mělo 21,2 % onemocnění pouze kostí a 60,5 % mělo viscerální
onemocnění.


Pravd
ěpodobnost přežití bez příhody


Cenzorováno Ribociklib Placebo Počet případů Ribociklib: 61, Placebo:
Poměr rizik = 0,699 95% CI [0,501; 0,976]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE
Placebo: 40,7 měsíců
Čas Čas Placebo
Prvotní analýza
Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 361 událostech cílového
parametru přežití bez progrese za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v
celkové populaci délky sledování do další analýzy byl v době primární analýzy PFS 20,4 měsíců.

Primární výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS
u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus fulvestrant ve srovnání s pacientkami užívajícími
placebo plus fulvestrant stratifikovaného log-rank testu 4,1x10-7nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem Kisqali plus fulvestrant.

Primární výsledky účinnosti byly podpořeny náhodným centrálním šetřením 40% části podskupiny
prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení 95% CI: 0,345; 0,703
Podrobná aktualizace PFS byla provedena v období druhé interim analýzy OS a aktualizované
výsledky PFS na celkové populaci a v podskupinách založených na předchozí hormonální terapii jsou
uvedeny v tabulce 14 a Kaplan-Meierově křivce na obrázku 7.

Tabulka 14 MONALEESA-3 zkoušejícími
Kisqali plus fulvestrant
n=Placebo plus fulvestrant
n=Přežití bez progrese v celkové populaci studie
Počet případů- n [%] 283 Medián PFS [měsíce] Poměr rizik Podskupina v první linii léčbya Kisqali plus fulvestrant
n=Placebo plus fulvestrant
n=Počet případů- n [%] 112 Medián PFS [měsíce] Poměr rizik Podskupina ve druhé linii
léčby nebo s časným relapsemb
Kisqali plus fulvestrant
n=Placebo plus fulvestrant
n=Počet případů- n [%] 167 Medián PFS [měsíce] Poměr rizik CI= interval spolehlivosti
a pacientky s de novo pokročilým karcinomem prsu bez předchozí hormonální terapie a pacientky s
relapsem po 12 měsících b pacientky s relapsem onemocnění během adjuvantní terapie nebo během 12 měsíců
stavu onemocnění.

Obrázek 7 MONALESA-3 zkoušejícím

















Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 15.

Tabulka 15 MONALEESA-3 - Výsledky účinnosti zkoušejícím
Analysis Kisqali plus fulvestrant
Placebo plus fulvestrant
Soubor pro celkovou analýzu n=484 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbu 32,4 Celkový klinický přínos Pacientky s měřitelným
onemocněním
n=379 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbua
40,9 Celkový klinický přínosb 69,4 a ORR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí
b CBR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí neúplná odpověď/Stav bez progrese onemocnění ≥ 24 týdnů
Poměry rizik založené na analýze předem vymezené podskupiny pacientek léčených přípravkem
Kisqali plus fulvestrantem vykázaly konzistentní benefit napříč různými podskupinami včetně věku,
předchozí léčby chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího
onemocnění omezeného pouze na kosti.

Analýza OS
Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující
statisticky významné zlepšení OS.

Konečné výsledky analýzy OS studované v celkové populaci studie a v podskupinách jsou uvedeny
v tabulce 16 a na obrázku 8.

Počet případů Ribociklib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: Poměr rizik = 0,95% CI [0,488; 0,705]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: 20,6 měsíců
Placebo+Fulvestrant: 12,8 měsíců
Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant Placebo+Fulvestrant 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 Placebo
Ribokiclib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 2 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 2 1 Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody
Tabulka 16 MONALEESA-3 3. června 2019

Kisqali plus fulvestrant

Placebo plus fulvestrant

Celková populace n=484 n=Počet případů - n [%] 167 Medián OS [měsíce] CIHR p-hodnotab 0,Podskupina v první linii
léčby n=237 n=Počet případů - n [%] 63 HR Podskupina ve druhé linii
léčby nebo s časným
relapsem
n=237 n=Počet případů - n [%] 102 HR NE = nehodnotitelné
a Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Coxova modelu plicních a/nebo jaterních metastáz, po
předchozí hormonální léčbě.
b Jednostranná p-hodnota je stanovena ze stratifikovaného log-rank testu plicních a/nebo jaterních
metastáz, po předchozí hormonální léčbě IRT. P-hodnota je jednostranná a porovnává se s prahovou
hodnotou 0,01129 stanovenou pomocí funkce dle Lan-DeMets hladinu významnosti 0,025.
c Poměr rizik je získán z nestratifikovaného Coxova modelu.

Obrázek 8 MONALEESA-3 sběru dat 3. června 2019















Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z plicních a/nebo jaterních metastáz, pro pokročilá
onemocnění před chemoterapií a hormonální kombinační partner IRT.

Počet případů Ribociklib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: Poměr rizik = 0,95% CI [0,568; 0,924]
Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: NE
Placebo+Fulvestrant: 40,0 měsíců
Log rank p-hodnota = 0,Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant Placebo+Fulvestrant 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 Čas Pravděpodobnost přežití bez příhody

Placebo
Ribociklib
Doba do druhé následné terapie nebo úmrtí v celkové populaci studie delší v porovnání s ramenem s placebem 0,830]29,4 měsíců
Starší pacientky
Ze všech pacientek, které dostávaly přípravek Kisqali v klinických studiích MONALEESA-2 a
MONALEESA-3, byla reprezentativní část ve věku ≥ 65 let a ≥ 75 let mladšími pacientkami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti
přípravku Kisqali
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Ve třech pivotních studiích ribociklibem 510 poruchou funkce ledvin a 97 nebyla zařazena žádná pacientka s těžkou poruchou funkce ledvin. Výsledky PFS byly srovnatelné u
pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, které užívaly ribociklib v počáteční dávce
600 mg, s pacientkami s normální funkcí ledvin. Bezpečnostní profil byl obecně shodný ve všech
kohortách renálních funkcí

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kisqali u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu u dětí viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ribociklibu byla sledována u pacientek s pokročilým karcinomem po perorálním
podání denních dávek 50 mg až 1200 mg. Zdraví jedinci dostávali jednotlivé perorální dávky
v rozmezí od 400 mg do 600 mg nebo opakované denní dávky 400 mg
Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ribociklibu není známa.

Doba k dosažení Cmax vykazoval mírně nadproporcionální zvýšení expozice dnech a ribociklib se hromadil s geometrickým průměrným akumulačním
koeficientem 2,51
Účinek jídla
Ve srovnání se stavem nalačno nemělo perorální podání jednotlivé dávky 600 mg ribociklibu ve formě
potahovaných tablet s vysokotučným, vysoce kalorickým jídlem žádný účinek na rychlost a rozsah
absorpce ribociklibu.

Distribuce

Vazba ribociklibu na lidské plazmatické proteiny in vitro byla průměrně 70% a nebyla závislá na
koncentraci s průměrným in vivo poměrem krev-plazma 1,04. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl
zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
Biotransformace

In vitro a in vivo studie ukazují, že ribociklib se u člověka primárně eliminuje prostřednictvím
jaterního metabolismu zejména přes CYP3A4. Po perorálním podání jednotlivé dávky 600 mg [14C]
ribociklibu je primární metabolickou cestou ribociklibu u člověka oxidace oxygenace, oxidace zahrnovaly N-acetylaci, sulfataci, konjugaci s cysteinem, glykosylaci a glukuronidaci. Ribociklib byl
v plazmě hlavní cirkulující entitou odvozenou od léčiva. Mezi hlavní cirkulující metabolity patří
metabolit M13 glukuronidřadě mateřskou látkou se zanedbatelným podílem cirkulujících metabolitů.

Ribociklib byl rozsáhle metabolizován a nezměněné léčivo odpovídalo 17,3 % dávky ve stolici a
12,1 % v moči. Metabolit LEQ803 byl významným metabolitem v exkrementech a odpovídal
průměrně 13,9 % podané dávky ve stolici a 3,74 % v moči. Další četné metabolity byly detekovány
jak ve stolici, tak v moči a to v malém množství
Eliminace

Geometrický průměr účinného plazmatického poločasu zdravými jedinci se geometrický průměr koncového plazmatického poločasu pohyboval od 29,7 do 54,7 hodin a geometrický průměr Cl/F ribociklibu se pohyboval od 39,9 do
77,5 l/h při dávce 600 mg.

Ribociklib a jeho metabolity jsou vylučovány převážně stolicí s malým podílem renálního vylučování.
U 6 zdravých jedinců mužského pohlaví se po podání jednotlivé perorální dávky [14C] ribociklibu
91,7 % celkové radioaktivní dávky vyloučilo za 22 dnů; stolice byla hlavní cestou vylučování

Linearita/nelinearita

Ribociklib vykazoval lehce nadprůměrné zvýšení expozice až 1200 mg jak po jednotlivých, tak i po opakovaných dávkách. Tato analýza byla omezena malou
velikostí vzorku pro většinu dávkových kohort s většinou dat pocházejících z kohorty s dávkou
600 mg.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl hodnocen ve studii se subjekty s poruchou
funkce ledvin, která zahrnovala 14 zdravých subjektů s normální funkcí ledvin ≥90 ml/minstředně těžkou poruchou funkce ledvin funkce ledvin
Hodnota AUCinf se oproti zdravým subjektům s normální funkcí ledvin zvýšila 1,6násobně u subjektů
s lehkou poruchou funkce ledvin a hodnota Cmax se zvýšila 1,8násobně, u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin se AUCinf zvýšila 1,9násobně a Cmax 1,8násobně a u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin se hodnota AUCinf zvýšila 2,7násobně a hodnota Cmax se zvýšila 2,3násobnět.
Jelikož studie účinnosti a bezpečnosti ribociklibu zahrnovaly velkou část pacientek s lehkou poruchou
funkce ledvin subjektů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se souhrnnými údaji u subjektů s
normální funkcí ledvin a se subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Ve srovnání se souhrnnými
údaji u subjektů s normální funkcí ledvin a lehkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCinf zvýšila
1,6násobně a 2,2násobně a hodnota Cmax se zvýšila 1,5násobně a 1,9násobně u subjektů se středně
těžkou resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Rozdíl násobků u subjektů s ESRD nebyl vypočítán kvůli
nízkému počtu subjektů, nicméně výsledky naznačují podobný nebo lehce vyšší nárůst expozice
ribociklibu ve srovnání se subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl také hodnocen u pacientek s karcinomem
zahrnutých do studií účinnosti a bezpečnosti, kde byla pacientkám podána počáteční dávka 600 mg
perorálním podání 600 mg ribociklibu v jednorázové dávce nebo v opakovaných dávkách byly
hodnoty AUCinf a Cmax ribociklibu u pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin srovnatelné s hodnotami AUCinf a Cmax u pacientek s normální funkcí ledvin
ledvin na expozici ribociklibu.

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetické studie u subjektů bez karcinomu s jaterním poškozením nemělo lehké
jaterní poškození žádný vliv na expozici ribociklibu zvýšena méně než 2násobně u pacientek se středně těžkým 1,44 pro Cmax; 1,28 pro AUCinf
Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 160 pacientek s karcinomem prsu
s normální jaterní funkcí a 47 pacientek se středně těžkým poruchou funkce jater, neměla středně těžká
porucha funkce jater žádný vliv na expozici ribociklibu, což dále podpořilo závěry ze studie zabývající
se jaterním poškozením. Ribociklib nebyl studován u pacientek s karcinomem prsu se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater.

Účinek věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistují žádné relevantní účinky věku, tělesné
hmotnosti nebo pohlaví na systémovou expozici ribociklibu, které by vyžadovaly úpravu dávky. Údaje
o rozdílech ve farmakokinetice kvůli rase jsou příliš omezené, aby z nich mohly být vytvořeny závěry.

Studie interakcí in vitro

Účinek ribociklibu na enzymy cytochromu PÚdaje in vitro naznačují, že ribociklib je v klinicky relevantních koncentracích reverzibilní inhibitor
enzymů CYP1A2, CYP2E1 a CYP3A4/5 a na čase závislý inhibitor enzymu CYP3A4/5. Na základě
in vitr údajů je patrné, že ribociklib nemá v klinicky relevantních koncentracích potenciál inhibovat
enzymy CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Zároveň ribociklib nemá
potenciál být na čase závislým inhibitorem enzymů CYP1A2, CYP2C9 a CYP2D6.

Údaje in vitro naznačují, že ribociklib nemá potenciál indukovat enzymy UGT nebo CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 prostřednictvím receptorů PXR. Proto není pravděpodobné, že by měl přípravek
Kisqali vliv na substráty těchto enzymů. Neexistují dostatečné in vitro údaje pro vyloučení, že
ribociklib nemá potenciál indukovat CYP2B6 prostřednictvím receptorů CAR.

Účinek transportérů na ribociklib
Ribociklib in vitro je substrátem transportního proteinu P-gp, ale na základě údajů hmotnostní bilance
není pravděpodobné, že by inhibice P-gp nebo BCRP transportérů ovlivnila expozici ribociklibu v
terapeutických dávkách. Ribociklib in vitro není substrátem transportních proteinů jaterního
vychytávání OATP1B1, OATP1B3 nebo OCT-1.

Účinek ribociklibu na transportéry
In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP,
OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. V klinicky relevantních koncentracích ribociklib in
vitro neinhibuje transportéry OAT1, OAT3 nebo MRP2.

5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologie bezpečnosti

In vivo studie srdeční bezpečnosti u psů prokázaly prodloužení QT intervalu závislé na dávce a
koncentraci při expozici, která by se očekávala u pacientek při doporučené dávce 600 mg. Je zde také
možnost výskytu předčasných komorových stahů při zvýšené expozici klinické Cmax
Toxicita opakovaných dávek

Studie toxicity opakovaných dávek 27 týdnů u potkanů a až 39 týdnů u psů prokázaly, že hepatobiliární systém cholestáza, pískovité žlučníkové kameny a zahuštěná žlučribociklibu. Cílové orgány spojené s farmakologickým účinkem ribociklibu ve studiích opakovaného
podávání zahrnují kostní dřeň tubulárních epiteliálních buněkvarlatech, které vykazovaly tendenci k reverzibilitě, byly všechny ostatní změny zcela reverzibilní po
týdnech bez léčby. Ve studiích toxicity u zvířat byla expozice ribociklibu obecně nižší nebo stejná
jako expozice pozorovaná u pacientek dostávajících opakovaně dávky 600 mg denně AUC
Reprodukční toxicita/Fertilita

Ribociklib vykazoval fetotoxicitu a teratogenitu v dávkách, které nevykazovaly toxicitu pro matky u
potkanů a králíků. Po prenatální expozici byla u potkanů pozorována zvýšená incidence
postimplantačních ztrát a snížení hmotnosti plodu při expozicích nižších než u člověka a u králíků byl
ribociklib teratogenní při expozicích odpovídajících 1,5násobku expozice u člověka při nejvyšší
doporučené dávce 600 mg/den na základě AUC.

U potkanů byla zjištěna snížená fetální hmotnost doprovázená kostními změnami považovanými za
přechodné a/nebo související s nízkou hmotností plodu. U králíků se vyskytly nežádoucí účinky na
embryofetální vývoj, o čemž svědčí zvýšené incidence abnormalit plodu viscerální a kosterní variantyredukované/malé plicní laloky a další céva na aortálním oblouku a diafragmatická hernie, chybějící
přídatný lalok nebo 60 mg/kgpalci. Nebyl nalezen žádný důkaz embryofetální mortality.

Ve studii fertility samic potkanů ribociklib neovlivnil reprodukční funkci, fertilitu nebo časný
embryonální vývoj v žádné dávce až do dávky 300 mg/kg/den nižší nebo rovné klinické expozici pacientek při nejvyšší doporučené dávce 600 mg/den na základě
AUC
Ribociklib nebyl hodnocený ve studiích fertility u samců. Byly však hlášeny atrofické změny
ve studiích na potkanech a psech při expozicích, které byly menší nebo stejné jako expozice člověka
při nejvyšší doporučené denní dávce 600 mg/den na základě AUC. Tyto účinky mohou být spojeny
s přímými antiproliferačními účinky na testikulární zárodečné buňky, což má za následek atrofii
semenných kanálků.

Ribociklib a jeho metabolity procházejí snadno do mléka potkanů. Expozice ribociklibu byla vyšší
v mléku než v plazmě.

Genotoxicita

Studie genotoxicity v bakteriálních systémech in vitro a u savčích modelů in vitro a in vivo
s metabolisnou aktivací nebo bez ní neprokázaly genotoxický potenciál ribociklibu.

Kancerogeneze

Kancerogenita ribociklibu byla hodnocena ve dvouleté studii na potkanech.

Perorální podávání ribociklibu po dobu 2 let vedlo ke zvýšenému výskytu epiteliálních karcinomů
endometria a hyperplazie žlázového a dlaždicového epitelu v děloze/děložním hrdle u samic potkanů v
dávkách ≥ 300 mg/kg/den, a také ke zvýšenému výskytu folikulárních karcinomů štítné žlázy u samců
potkanů v dávce 50 mg/kg/den. Průměrná expozice v ustáleném stavu potkanů, u nichž byly pozorovány neoplastické změny, byla 1,2násobně resp. 1,4násobně vyšší než u
pacientek při doporučené dávce 600 mg/den. Průměrná expozice v ustáleném stavu a samců potkanů, u nichž byly pozorovány neoplastické změny, byla 2,2násobně resp. 2,5násobně
vyšší než u pacientů při dávce 400 mg/den.

Další nenádorové proliferativní změny zahrnovaly zvýšené hodnoty alterovaných jaterních ložisek
samců potkanů v dávkách ≥ 5 mg/kg/den resp. 50 mg/kg/den.

Mechanismus vedoucí k nálezům na štítné žláze u samců potkanů zahrnuje pravděpodobně indukci
mikrosomálních enzymů v játrech specifických pro hlodavce, což se nepovažuje za významné pro
člověka. Účinky na dělohu/děložní hrdlo a na testikulární intersticiální s dlouhotrvající hypoprolaktinemií vzniklou sekundárně k CDK4 inhibici funkce laktotrofických
buněk v hypofýze, která mění osu hypotalamus-hypofýza-gonády.

Jakékoli tímto mechanismem způsobené potenciální zvýšení poměru estrogen/progesteron u člověka
by bylo kompenzováno inhibičním účinkem současné antiestrogenové terapie na syntézu estrogenu,
protože u člověka je přípravek Kisqali indikován v kombinaci s látkami snižujícími estrogen.

Vzhledem k zásadním rozdílům mezi hlodavci a lidmi, pokud jde o syntézu a roli prolaktinu, se
neočekává, že by tento mechanismus účinku měl jakýkoliv vliv u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon Částečně substituovaná hyprolóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Černý oxid železitý Červený oxid železitý Sójový lecithin Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý Xanthanová klovatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE
Jednotková balení obsahují 21, 42 nebo 63 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahují
63
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1221/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 90429 Norimberk
Německo

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova Ulica 1526 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovškova Ulica 1000 Ljubljana
Slovinsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA JEDNOTKOVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kisqali 200 mg potahované tablety
ribociclibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribociclibi succinas odpovídající ribociclibum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sójový lecithin. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

21 potahovaných tablet
42 potahovaných tablet
63 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Zaznamenejte si první den léčby. Každé užití tablety si zakroužkujte.
Dávku užívejte jednou denně po dobu 3 týdnů, pak následuje týdenní přestávka.
Neužívejte Kisqali tento týden.
Den
Týden


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1221/001 21 potahovaných tablet EU/1/17/1221/002 21 potahovaných tablet EU/1/17/1221/003 42 potahovaných tablet EU/1/17/1221/004 42 potahovaných tablet EU/1/17/EU/1/17/63 potahovaných tablet 63 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kisqali 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kisqali 200 mg potahované tablety
ribociclibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribociclibi succinas odpovídající ribociclibum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sójový lecithin. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Vícečetné balení: 63 Vícečetné balení: 126 Vícečetné balení: 189

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1221/007 63 EU/1/17/1221/008 63 EU/1/17/1221/009 126 EU/1/17/1221/010 126 EU/1/17/1221/011 189 EU/1/17/1221/012 189

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kisqali 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kisqali 200 mg potahované tablety
ribociclibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribociclibi succinas odpovídající ribociclibum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje sójový lecithin. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

21 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně.
42 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně.
63 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Zaznamenejte si první den léčby. Každé užití tablety si zakroužkujte.
Dávku užívejte jednou denně po dobu 3 týdnů, pak následuje týdenní přestávka.
Neužívejte Kisqali tento týden.
Den
Týden


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1221/007 63 EU/1/17/1221/008 63 EU/1/17/1221/009 126 EU/1/17/1221/010 126 EU/1/17/1221/011 189 EU/1/17/1221/012 189

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kisqali 200 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kisqali 200 mg potahované tablety
ribociclibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Pondělí
Úterý
Středa
Čtvrtek
Pátek
Sobota
Neděle
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro pacienta

Kisqali 200 mg potahované tablety
ribociclibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne jakýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékáři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kisqali a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kisqali užívat
3. Jak se přípravek Kisqali užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kisqali uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Kisqali a k čemu se používá


Co je přípravek Kisqali
Přípravek Kisqali obsahuje léčivou látku ribociklib, který patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory
cyklin-dependentní kinázy
K čemu se přípravek Kisqali používá
Přípravek Kisqali se užívá u žen s určitým typem nádoru prsu nazývaným karcinom prsu s pozitivitou
hormonálních receptorů a negativitou receptorů v lokálně pokročilém stadiu nebo se rozšířil do dalších částí těla v kombinaci s hormonální protinádorovou léčbou – inhibitorem aromatázy nebo fulvestrantem.

Ženy, které nedosáhly menopauzy, budou rovněž léčeny přípravkem nazývaným agonista hormonu
uvolňujícího luteinizační hormon
Jak přípravek Kisqali účinkuje
Přípravek Kisqali způsobuje blokádu proteinů které jsou důležité pro růst a dělení buněk. Blokáda těchto proteinů může zpomalit růst nádorových
buněk a progresi Vašeho nádoru.

Máte-li jakékoli dotazy týkající se toho, jak přípravek Kisqali účinkuje, nebo proč Vám byl tento
přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kisqali užívat

Pečlivě dodržujte všechna doporučení svého lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Kisqali
- jestliže jste alergická na ribociklib, arašídy, sóju nebo na kteroukoli další složku tohoto
přípravku Pokud si myslíte, že byste mohla být alergická, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Kisqali se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Pokud se Vás před léčbou přípravkem Kisqali týká cokoliv následujícího, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi:
• Pokud máte horečku, bolest v krku nebo vředy v ústech kvůli infekci bílých krvinek• Pokud máte jakékoli problémy s játry nebo jste v minulosti měla jakýkoli typ jaterního
onemocnění.
• Pokud máte nebo jste měla srdeční potíže nebo poruchy srdečního rytmu, jako je nepravidelný
srdeční tep včetně poruchy zvané syndrom prodlouženého QT intervalu intervalu
Pokud se Vás během léčby přípravkem Kisqali týká cokoliv následujícího, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi:
• Pokud máte kombinaci některého z následujících příznaků: vyrážka, červená kůže, puchýře
vyskytující se na rtech, očích nebo v ústech, odlupující se kůže, vysoká horečka, příznaky
podobné chřipce a zvětšené lymfatické V případě závažné kožní reakce Vám lékař okamžitě ukončí léčbu přípravkem Kisqali.
• Potíže s dýcháním, kašel a dušnost dýchánímV případě potřeby může Váš lékař přerušit nebo snížit dávku přípravku Kisqali nebo užívání
přípravku Kisqali trvale ukončit.

Sledování během léčby přípravkem Kisqali
Před a během léčby přípravkem Kisqali budete podstupovat pravidelné krevní testy, které kontrolují
funkci jater a množství krvinek včetně draslíku, vápníku, hořčíku a fosfátubude také sledována aktivita Vašeho srdce testem zvaným elektrokardiogram nutnosti budou během léčby přípravkem Kisqali provedeny další testy k vyhodnocení funkce ledvin.
V případě nutnosti Vám může lékař snížit dávku přípravku Kisqali nebo dočasně léčbu ukončit, aby se
Vám obnovily jaterní funkce, funkce ledvin, hladiny krvinek, elektrolytů nebo srdeční aktivita. Lékař
může také rozhodnout o trvalém ukončení léčby přípravkem Kisqali.

Děti a dospívající
Přípravek Kisqali není určen pro děti a dospívající do 18 let.


Další léčivé přípravky a Kisqali
Dříve než začnete užívat přípravek Kisqali informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,
které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat, včetně léků či
doplňků dostupných bez lékařského předpisu, jelikož mohou ovlivňovat účinek přípravku Kisqali.
Patří sem zejména:
• Tamoxifen, další léčivý přípravek k léčbě rakoviny prsu.
• Některé léky užívané k léčbě plísňových infekcí, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol
nebo posakonazol.
• Některé léky užívané k léčbě HIV/AIDS, jako je ritonavir, sachinavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, telaprevir a efavirenz.
• Některé léky užívané k léčbě epileptických záchvatů fenytoin.
• Třezalka tečkovaná k léčbě deprese a jiných poruch.
• Některé léky užívané k léčbě poruch srdečního rytmu nebo k léčbě vysokého krevního tlaku,
jako je amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin, sotalol a verapamil.
• Antimalarika • Antibiotika, jako je klarithromycin, telithromycin, moxifloxacin, rifampicin, ciprofloxacin,
levofloxacin a azithromycin.
• Některé léky užívané k tlumení nebo anestezii • Některé léky užívané jako antipsychotika • Léky užívané k léčbě anginy pectoris • Metadon, užívaný k léčbě bolesti nebo závislosti na opioidech • Léky jako intravenózní zvracení způsobených chemoterapií
Přípravek Kisqali může zvýšit nebo snížit krevní hladiny některých jiných léků. Patří sem zejména:
• Léky užívané k léčbě příznaků benigní hyperplazie prostaty alfuzosin.
• Tamoxifen, další léčivý přípravek k léčbě rakoviny prsu.
• Antiarytmika chinidin.
• Antipsychotika • Léky užívané ke zlepšení hladin krevních lipidů pitavastatin, pravastatin nebo rosuvastatin.
• Léky užívané k léčbě vysoké hladiny cukru v krvi • Léky užívané k léčbě srdečních obtíží, jako je digoxin.
• Léky užívané k léčbě plicní arteriální hypertenze poruch erekce, jako je sildenafil.
• Léky užívané k léčbě nízkého krevního tlaku nebo migrény, jako je ergotamin nebo
dihydroergotamin.
• Některé léky užívané k léčbě epileptických záchvatů nebo které se užívají ke zklidnění nebo
anestezii, jako je midazolam.
• Léky užívané k léčbě poruch spánku, jako je triazolam.
• Analgetika • Léky užívané k léčbě gastrointestinálních poruch • Léky užívané k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu, jako je takrolimus, sirolimus a
cyklosporin • Everolimus užívaný u několika typů rakoviny a tuberózní sklerózy odmítnutí transplantovaného orgánu
Ujistěte se, že jste svého lékaře před zahájením léčby přípravkem Kisqali informovala o všech lécích a
doplňcích včetně rostlinných přípravků, které užíváte, a také, pokud Vám byl předepsán nový lék poté,
co jste zahájila léčbu přípravkem Kisqali.

Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka, pokud si nejste jistá, zda Váš lék je jeden z těch zmíněných
výše.

Přípravek Kisqali s jídlem a pitím
Během léčby přípravkem Kisqali byste neměla jíst grapefruity nebo pít šťávu z grapefruitu. Může
to měnit způsob, kterým je přípravek Kisqali zpracováván ve Vašem těle a tím zvýšit množství
přípravku Kisqali ve Vaší krvi.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Kisqali během těhotenství.

Těhotenství a ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět
Přípravek Kisqali nemá být užíván v těhotenství, jelikož může poškodit nenarozené dítě. Pokud jste ve
věku, kdy můžete otěhotnět, musíte mít před zahájením léčby přípravkem Kisqali negativní těhotenský
test. Musíte používat účinnou antikoncepci během užívání přípravku Kisqali a alespoň 21 dnů po poslední dávce. Zeptejte se svého lékaře
na možnosti účinné antikoncepce.

Kojení
Během užívání přípravku Kisqali a alespoň 21 dnů po poslední dávce byste neměla kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Léčba přípravkem Kisqali může způsobovat únavu, závratě nebo pocit točení hlavy. Proto byste měla
být opatrná při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů během léčby přípravkem Kisqali.

Přípravek Kisqali obsahuje sójový lecithin
Pokud jste alergická na arašídy nebo sóju, neužívejte tento přípravek.


3. Jak se přípravek Kisqali užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Lékař, lékárník nebo zdravotní sestra Vám přesně řekneou kolik tablet a které dny máte přípravek
užívat. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Bez
předchozí porady s lékařem si neměňte dávku nebo dávkovací schéma.

Nepřekračujte doporučenou dávku předepsanou Vaším lékařem.

Kolik přípravku Kisqali užívat
• Doporučená zahajovací dávka přípravku Kisqali je 600 mg Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet přípravku Kisqali máte užívat; v některých případech
dávku přípravku Kisqali, např. 400 mg • Léčebný cyklus trvá 28 dní. Užívejte přípravek Kisqali jednou denně pouze ve dnech 1 až z 28denního cyklu. Vnější krabička přípravku Kisqali obsahuje "kalendář", který Vám umožní
lépe sledovat Vaši každodenní dávku přípravku Kisqali zakroužkováním každé tablety, kterou
užijete během 28denního cyklu. Ve dnech 22 až 28 přípravek Kisqali neužívejte.

Je velmi důležité, abyste dodržovala pokyny svého lékaře. Pokud se u Vás objeví některé nežádoucí
účinky, může Vám lékař doporučit, abyste snížila dávky, přerušila užívání přípravku Kisqali nebo
trvale ukončila léčbu přípravkem Kisqali.

Kdy užívat přípravek Kisqali
Užívejte přípravek Kisqali každý den, jednou denně, ve stejnou dobu, nejlépe ráno. To Vám pomůže si
lépe zapamatovat, kdy je třeba lék užívat.

Jak užívat přípravek Kisqali
Kisqali tablety se polykají vcelku Neužívejte tabletu, která je zlomená, prasklá nebo jinak porušená.

Přípravek Kisqali s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Kisqali každý den, jednou denně, ve stejnou dobu, nejlépe ráno. Můžete ho užívat
s jídlem nebo bez jídla.

Jak dlouho užívat přípravek Kisqali
Užívejte přípravek Kisqali jednou denně ve dnech 1 až 21 z 28denního cyklu. Pokračujte s užíváním
přípravku Kisqali tak dlouho, jak Vám řekne lékař.

Jedná se o dlouhodobou léčbu trvající měsíce až roky. Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní
stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.

Jestliže jste užila více přípravku Kisqali, než jste měla
Jestliže jste omylem užila větší množství tablet nebo pokud někdo jiný nedopatřením užil Váš lék,
ihned kontaktujte svého lékaře nebo nemocnici. Ukažte balení přípravku Kisqali. Může být nutná
lékařská péče.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Kisqali
Pokud zvracíte po užití dávky nebo si ji zapomenete vzít, vynechte tento den tuto dávku. Užijte další
dávku v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku. Místo toho počkejte až do
další plánované dávky a poté si ji vezměte jako obvykle.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Kisqali
Ukončení léčby přípravkem Kisqali může způsobit, že se Váš zdravotní stav zhorší. Nepřestávejte
užívat přípravek Kisqali, dokud Vám to lékař neřekne.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se během léčby přípravkem Kisqali objeví některý z
následujících příznaků:
• Horečka, pocení nebo zimnice, kašel, příznaky podobné chřipce, ztráta tělesné hmotnosti,
dušnost, krev v hlenu, vředy na těle, teplá nebo bolestivá místa na těle, průjem nebo bolest
břicha nebo pocit velké únavy vyskytnout u více než 1 z 10 pacientek• Horečka, zimnice, slabost a časté infekce s příznaky, jako je bolest v krku nebo vředy v ústech
krvinek• Abnormální výsledky krevních testů, které poskytují informace o zdraví jater jaterní testy• Samovolné krvácení nebo tvorba modřin • Bolest v krku nebo vředy v ústech s jednou epizodou horečky alespoň 38,3 °C nebo horečkou
nad 38 °C po dobu delší než jednu hodinu a/nebo s infekcí postihnout až 1 z 10 pacientek• Únava, svědivá žlutá kůže nebo žloutnutí očí, pocit na zvracení nebo zvracení, ztráta chuti k
jídlu, bolest v horní pravé straně břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo neobvyklá
tvorba modřin u 1 z 10 pacientek• Snížená hladina draslíku v krvi, která by mohla vést k poruchám srdečního rytmu. Časté
• Bolest na hrudi nebo nepříjemné pocity, změny srdečního rytmu frekvencekončetin nebo kůže vyskytnout až u 1 z 10 pacientek• Zánět plic, doprovázený suchým kašlem, bolestí na hrudi, horečkou, dušností a dýchacími
obtížemi pokud jsou závažné, mohou být život ohrožující10 pacientek• Závažná infekce se zvýšenou srdeční frekvencí, dušností nebo rychlým dýcháním, horečkou
a zimnicí život ohrožující• Závažná kožní reakce, která může zahrnovat kombinaci některého z následujících příznaků:
vyrážka, červená kůže, puchýře vyskytující se na rtech, očích nebo v ústech, odlupující se kůže,
vysoká horečka, příznaky podobné chřipce, zvětšené lymfatické uzliny nekrolýza [TEN]Lékař Vám může dávku přípravku Kisqali snížit, léčbu přerušit nebo trvale ukončit.


Další možné nežádoucí účinky
Mezi další nežádoucí účinky patří následující níže uvedené. Pokud se tyto nežádoucí účinky stanou
závažnými, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Velmi časté • Únava, bledá kůže • Bolest v krku, rýma, horečka • Bolestivé a časté močení • Snížená chuť k jídlu
• Bolest hlavy
• Závrať nebo točení hlavy
• Dušnost, potíže s dechem
• Kašel
• Pocit na zvracení • Průjem
• Zvracení
• Zácpa
• Bolest břicha
• Vředy v ústech se zánětem dásní • Podráždění žaludku, poruchy trávení, pálení žáhy • Ztráta vlasů nebo řídnutí vlasů • Vyrážka
• Svědění • Bolest zad
• Únava
• Oteklé ruce, kotníky nebo chodidla • Horečka • Slabost
Časté • Bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení a průjem trávicího traktu• Snížená hladina vápníku v krvi, která může někdy způsobovat křeče
• Snížená hladina fosfátu v krvi
• Pocit točení • Slzení očí
• Suché oči
• Snížená hladina draslíku v krvi, která by mohla vést k poruše srdečního rytmu
• Divná chuť v ústech • Suchá kůže
• Zčervenání kůže • Ztráta barvy kůže ve skvrnách • Bolest krku • Sucho v ústech
• Abnormální výsledek krevního testu zaměřeného na funkci ledvin v krvi
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucíh účinků uvedeného v Dodatku V. Hlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kisqali uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek manipulace
s ním.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kisqali obsahuje
- Léčivou látkou je ribociclibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje ribociclibi succinas
odpovídající ribociclibum 200 mg.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza; krospovidon hyprolóza; magnesium-stearát; koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Potahová vrstva tablety: černý oxid železitý lecithin hydrolyzovaný polyvinylalkohol; mastek; oxid titaničitý
Jak přípravek Kisqali vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kisqali je dodáván ve formě potahovaných tablet v hliníkových blistrech.

Potahované tablety jsou světle šedofialové barvy, bez půlicí rýhy, kulaté, na jedné straně je vyraženo
“RIC”, na druhé straně “NVR”.

Dostupné jsou následující velikosti balení: balení obsahující 21, 42 nebo 63 potahovaných tablet a
vícečetná balení obsahující 63 potahovaných tablet.
Balení přípravku Kisqali obsahující 63 tablet je určeno pro pacientky, které užívají plnou denní dávku
600 mg ribociklibu Balení přípravku Kisqali obsahující 42 tablet je určeno pro pacientky, které užívají sníženou denní
dávku 400 mg ribociklibu Balení přípravku Kisqali obsahující 21 tablet je určeno pro pacientky, které užívají nejnižší denní
dávku 200 mg ribociklibu
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 90429 Norimberk
Německo

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova Ulica 1526 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovškova Ulica 1000 Ljubljana
Slovinsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu