DEFERASIROX TEVA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Deferasirox Teva 360 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 360 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavě modrá, oválná, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami, s vyraženým označením
„360“ na jedné straně a hladká na druhé straně. Rozměr tablety je přibližně 16,6 mm x 6,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Deferasirox Teva je indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného
transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů s beta-talasemií major ve věku
let a více.

Deferasirox Teva je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného
transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin
pacientů:
- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným
častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 do 5 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem
způsobeným občasnými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc) ve věku
od 2 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

Deferasirox Teva je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů s
talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí vyžadujících chelatační léčbu ve věku od 10 let v
případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem Deferasirox Teva má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického
přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy
(PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické přetížení
železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být vypočteny a
zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit existující
přetížení železem podle potřeby.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). Vzhledem k odlišnému
farmakokinetickému profilu je zapotřebí o 30 % nižší dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet
ve srovnání s doporučenou dávkou deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).

Přípravkem Deferasirox Teva nelze zajistit všechna doporučená dávkování. V případě potřeby je nutné
použít přípravky s obsahem deferasiroxu jiného držitele rozhodnutí o registraci.

Přípravek Deferasirox Teva není k dispozici ve formě dispergovatelných tablet. V případě potřeby je
nutné použít přípravky v této formě od jiného držitele rozhodnutí o registraci.


Odpovídající dávky pro obě lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

Potahované
tablety
Dispergovatelné
tablety
Transfuze Hladina feritinu
Úvodní dávka 14 mg/kg/den 20 mg/kg/den 20 jednotek (cca
100 ml/kg) PRBC

nebo 1000 μg/l
Alternativní
úvodní dávky
21 mg/kg/den 30 mg/kg/den >14 ml/kg/měsíc
PRBC (cca >jednotky/měsíc u
dospělého)


mg/kg/den 10 mg/kg/den <7 ml/kg/měsíc
PRBC (cca dospělého)


Pacienti, u kterých
byla zátěž
železem úspěšně
léčena
deferoxaminem

Třetina dávky
deferoxaminu
Polovina dávky
deferoxaminu

Monitorování měsíčně

Cílové rozmezí 500-1000 μg/l
Úprava dávky
(každých 3-měsíců)
Zvýšení
3,5-7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den >2500 μg/l
až 28 mg/kg/den až 40 mg/kg/den

Snížení
3,5-7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den ≤2500 μg/l
U pacientů U pacientů
léčených dávkami léčených dávkami
>21 mg/kg/den >30 mg/kg/den
- Po dosažení požadované hodnoty 500-1000 μg/l
Maximální dávka 28 mg/kg/den 40 mg/kg/den
Zvážit přerušení <500 μg/l


Úvodní dávka
Doporučovaná úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Teva ve formě potahovaných tablet je mg/kg tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg deferasiroxu je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit
zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce více než ml/kg/měsíc (přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).

O úvodní denní dávce 7 mg/kg deferasiroxu je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit
hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce méně než 7 ml/kg/měsíc
(přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být monitorována a není-li dosaženo
dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní dávku
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet považována numerická třetina dávky deferoxaminu (např.
pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v týdnu (nebo ekvivalent), má
být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den deferasiroxu ve formě potahovaných tablet). Je-li
výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno pacientovu odpověď monitorovat a
není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku deferasiroxu upravit, pokud je to
nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy dávky mají být
prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg podle individuální odpovědi pacienta a terapeutického cíle
(udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně léčeni dávkami 21 mg/kg
(např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 mikrogramů/l a nevykazují klesající
trend během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost dlouhodobých údajů o
účinnosti a bezpečnosti získaných z klinických studií s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet
použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru
rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných výsledků léčby hemosiderózy při
dávkách do 21 mg/kg (potahovaná tableta v dávce ekvivalentní 30 mg/kg dispergovatelných tablet), další
zvyšování (až do maxima 28 mg/kg) nemusí přinést uspokojivý výsledek a mají být zvažovány
alternativní způsoby léčby. Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při dávkách nad 21 mg/kg, nemá
léčba s tímto dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to
možné. Dávky vyšší než 28 mg/kg se nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním (viz
bod 5.1).

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 3,5 až
mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 500 mikrogramů/l
a vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla
požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 mikrogramů/l), má být zvažováno postupné snižování
dávky o 3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí a aby se snížilo
riziko nadměrné chelatace. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 mikrogramů/l, je
nutno uvažovat o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa v
játrech LIC ≥ 5 mg Fe/g sušiny [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 mikrogramů/l). LIC
je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné. U všech
pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). Vzhledem k odlišnému
farmakokinetickému profilu je zapotřebí o 30 % nižší dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet
ve srovnání s doporučenou dávkou deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).

Přípravkem Deferasirox Teva nelze zajistit všechna doporučená dávkování. V případě potřeby je nutné
použít přípravky s obsahem deferasiroxu jiného držitele rozhodnutí o registraci.

Přípravek Deferasirox Teva není k dispozici ve formě dispergovatelných tablet. V případě potřeby je
nutné použít přípravky v této formě od jiného držitele rozhodnutí o registraci.


Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Potahované
tablety

Dispergovatelné
tablety
Koncentrace
železa v játrech
(LIC)*
Hladina
feritinu v séru
Úvodní
dávka
mg/kg/den 10 mg/kg/den ≥5 mg Fe/g
sušiny
nebo >800 μg/l
Monitorování Měsíčně
Úprava
dávky
(každých 3-měsíců)
Zvýšení ≥7 mg Fe/g
sušiny
nebo >2000 μg/l
3,5-7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Snížení <7 mg Fe/g
sušiny
≤2000 μg/l
3,5-7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Maximální
dávka
14 mg/kg/den 20 mg/kg/den
7 mg/kg/den 10 mg/kg/den
Pro dospělé nehodnoceno a ≤2000 μg/l
Pro pediatrické pacienty
Přerušení <3 mg Fe/g
sušiny
nebo <300 μg/l
Obnova léčby Nedoporučuje se
*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je u pacientů se syndromy
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na
léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). V případě pacientů s LIC ≥ 7 mg Fe/g sušiny
nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2000 mikrogramů/l bez klesajícího trendu v průběhu času
a pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby zvážit navýšení dávky
o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky deferasiroxu vyšší než 14 mg/kg se nedoporučují vzhledem k tomu, že
s takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání krevních transfuzí
nejsou žádné zkušenosti.

U pediatrických i dospělých pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ mikrogramů/l nemá dávka deferasiroxu překročit 7 mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad >7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně při
LIC < 7 mg Fe/g sušiny nebo sérovém feritinu ≤ 2000 μg/l.

Ukončení léčby
Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g sušiny nebo hladina
sérového feritinu < 300 mikrogramů/l), má být léčba ukončena. O znovuzahájení léčby u pacientů, u
nichž došlo k opětovné akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupná žádná
data, a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických studiích
byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u pacientů mladších
(především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které mohou
vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Potransfuzní přetížení železem:
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem
způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu
feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné
chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti pediatrických
pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než u
dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné u
dospělých. Počáteční dávka však má být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí:
U pediatrických pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí nemá dávka
deferasiroxu překročit 7 mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé monitorování LIC a sérového
feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4.). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení
sérové hladiny feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤800 mikrogramů/l
hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců:
Bezpečnost a účinnost deferasiroxu u dětí od narození do 23 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Deferasirox nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u pacientů
s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Deferasirox se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C). U pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně snížena s následným
postupným zvyšováním do výše 50 % doporučené léčebné dávky pro pacienty s normální funkcí jater
(viz body 4.4 a 5.2), deferasirox musí být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech
pacientů mají být monitorovány před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý
měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání.

Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacienti, kteří mají
problém spolknout celou tabletu, mohou tabletu rozdrtit a přimíchat do lehkého jídla, jako je například
jogurt nebo jablečné pyré. Dávka se musí okamžitě celá zkonzumovat, nesmí se uchovávat pro pozdější
použití.

Potahované tablety se užívají jednou denně, nejlépe vždy ve stejnou dobu na lačno, nebo s lehkým
jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla
stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérové hladiny kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních,
někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo závislé na
dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou sérovou hladinou kreatininu se hladiny vrátily pod úroveň
33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení sérové hladiny kreatininu nereagovalo
vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po snížení dávky
pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny
případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení deferasiroxu na trh
vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu
dialýzy.

Důvody zvýšení sérové hladiny kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat
monitorování sérové hladiny kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek
snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých
transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce  7 ml/kg/měsíc nebo  2 jednotky/měsíc u dospělého). I
když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet nad
30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérové hladiny kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Sérová
hladina kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
deferasiroxu (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší
riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit
dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během
léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho
syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha. Pokud je to
klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U pacientů s
metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby deferasiroxem.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu
amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby
deferasiroxem.


Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem
léčby
Dvakrát (2x) a Jednou (1x)
Kontraindikováno <60 ml/min
Sledování
- První měsíc po zahájení
léčby nebo po úpravě
dávky (včetně změny
lékové formy)
- Potom

Týdně




Měsíčně

a




a

Týdně




Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím
jiným ovlivněno
Dospělí pacienti

Pediatričtí pacienti
>33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
> věkově odpovídající
ULN**
a

a/nebo
Snížení
Snížení
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí
pacienti
Zůstává >33 % nad
průměrnou hodnotou
před léčbou
a/nebo Snížení *LLN: spodní limit normálního rozmezí
**ULN: horní limit normálního rozmezí

Léčba může být znovu zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo
fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby). Renální tubulopatie byla hlášena
především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii
ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává sérová hladina kreatininu významně zvýšena a
• existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho
syndrom).

Funkce jater
U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly
fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie
mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby deferasiroxem. U pacientů, ohrožených
dehydratací (např. v důsledku průjmu nebo zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba
dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se
závažnými onemocněními, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnujících
cirhózu jater a hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího
nebo zhoršujícího faktoru, nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).
Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy
žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina
abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo se hladiny se vrátí k normálním
hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky.
Nedoporučuje se podávat deferasirox pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)
(viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti
Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny lékové
formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C
v plazmě
Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby
nebo po úpravě dávky (včetně změny lékové
formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin
(jako je glykosurie u nediabetických
pacientů a nízké hladiny draslíku, fosfátů,
hořčíku nebo urátů v krevním séru,
fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Sérové aminotransferázy, bilirubin,
alkalická fosfatáza
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a
pohlavní vývoj
Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů





U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými
syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích účinků, může být
prospěch z léčby deferasiroxem omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není léčba
deferasiroxem u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvenci nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba deferasiroxem pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a
sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby deferasiroxem u silně železem
přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom
skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie,
především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby deferasiroxem zůstat pozorní k výskytu známek a příznaků
gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na
gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být deferasirox vysazen a musí
být neprodleně zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají
deferasirox v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní
antirevmatika (NSAID), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím
antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby deferasiroxem se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-li
nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky znovu obnovena léčba nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno s
kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné život ohrožující
nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání deferasiroxu okamžitě
ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na
možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání deferasiroxu a zavést odpovídající léčbu. U
pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu zahájena
vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně fundoskopie) a potom v pravidelných intervalech
(každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Poruchy krve

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení těchto cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s
poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má
být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami, nebo
pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí, se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 mikrogramů/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod mikrogramů/l (u syndromů talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o
přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, má být u
pediatrických pacientů sledována tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
deferasiroxem je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat srdeční funkce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se
nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s jídlem
Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s
jídlem bohatým na tuky. Z tohoto důvodu musí být potahované tablety Deferasirox Teva užívány buď
nalačno, nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující systémovou expozici deferasiroxu
Metabolismus deferasiroxu je závislý na enzymech UGT. Ve studii se zdravými dobrovolníky
současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného
induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice
deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 % - 51 %). Proto by současné podávání deferasiroxu se silnými
induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke
snížení účinnosti deferasiroxu. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu
hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku deferasiroxu.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4
Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 %
(90% CI: 8 % - 26 %). V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější.
Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném

podávání deferasiroxu v kombinaci s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např.
cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8
Ve studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v
jednorázové dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a Cmax,
repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než
0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem vyloučeno.
Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděno pečlivé klinické monitorování a monitorování
glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako
paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2
Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání deferasiroxu jako inhibitoru CYP1A(opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu
(jednorázová dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). Cmax
jednorázové dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u chronického
dávkování. Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném
podávání deferasiroxu a theofylinu se doporučuje sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit
snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2.
Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např.
klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má
deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu s
antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSAID
(včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty,
může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání deferasiroxu s
antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox
kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale
mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat deferasirox v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně
nutné.

Deferasirox může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku se
doporučuje při užívání deferasiroxu používat i další nehormonální typ antikoncepce.

Kojení

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka.

V průběhu podávání deferasiroxu se kojení nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Deferasirox má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytly
závratě jako méně častý nežádoucí účinek, mají zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů (viz bod
4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby v období klinických studií s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrické populace
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka.
Průjem je hlášen častěji u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto
nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného
charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového
kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního
roku léčby bylo pozorováno průměrné snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých
pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících
letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je doporučeno
bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení
sluchu) a zraku (zákal oční čočky) nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou
doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anemie1, neutropenie1
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a
angioedému)1
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Metabolická acidóza1
Psychiatrické poruchy

Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy
Méně časté: Závratě
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, makulopatie
Vzácné: Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální
distenze, dyspepsie
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných
vředů), duodenální vřed, gastritida
Vzácné: Ezofagitida
Není známo: Perforace GIT1, akutní pankreatitida1
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza
Není známo: Selhání jater1, 2
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, svědění
Méně časté: Poruchy pigmentace
Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Není známo:

Stevensův-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1,
kopřivka1, erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální
nekrolýza (TEN)Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté: Proteinurie
Méně časté: Renální tubulární onemocnění2 (získaný Fanconiho syndrom),
glykosurie
Není známo: Akutní selhání ledvin1,2, tubulointersticiální nefritida1, nefrolitiáza1,
renální tubulární nekróza1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Horečka, edém, únava
Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze
spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou
souvislost s léčivým přípravkem.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny
jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení hladin
aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot, naznačující hepatitidu bylo
méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh byla hlášena jaterní selhání, z nichž některé bylo
fatální (viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina
těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom) nebo průjem
nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných
biliárních předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě
jinými přípravky k chelataci železa, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována
porucha slyšení tónů o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).


Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a
potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou
randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován
během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů ve 13,2 % (95%
CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a u pediatrických pacientů v 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -8,6 %;
n=1142). V podskupině 250 pacientů, kteří byli sledování po dobu až pěti let, nebyl pozorován další
pokles průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí
účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,%). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u
1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu
stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem. Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické
acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Časnými symptomy akutního předávkování jsou zažívací problémy, jako je bolest břicha, průjem,
nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených
hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná
jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Léčba

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro
léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů s talasemií s nadměrnou zátěží
železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg
průměrnou exkreci železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu dispergovatelné tablety. V porovnání s
lékovou formou deferasirox dispergovatelné tablety je dávka deferasirox potahované tablety o 30%
nižší než deferasirox dispergovatelné tablety, zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu (viz bod 5.2).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi
vzácné anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrickým pacientům s beta-talasemií měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v
průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg Fe/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina
feritinu poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly
poměry vyloučeného železa: příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající
hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi
vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety)
po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat
vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají
výměnné transfuze. Sledování hodnot sérového feritinu stanovených jednou měsíčně odráží změny
koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování
léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané
při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet v dávkách až 30 mg/kg/den po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru
MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však

non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo
56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox (dispergovatelné tablety).

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox (dispergovatelné tablety) je stejně účinný
jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet je numericky polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve formě
potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je
numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém
hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi nebo
srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil
pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-
talasemií.

U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem byla
provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní
vliv deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční nebo
jaterní příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal předchozím studiím u
dospělých pacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem , nebyly zaznamenány žádné
klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientů ve
věku 2 až <6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového
kreatininu o >33 %, a nad horní hranicí normálního rozmezí při ≥2 po sobě jdoucích měřeních (3,1 %),
a hodnoty - alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici normálních
hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny jednotlivé případy zvýšení
hodnoty ALT o 20,0 % a aspartátaminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných
tablet bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie
závislé na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován
srovnatelný bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku 2 až bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné tablety.
Většina pacientů (142; 63,4 %) ve studii měla zejména beta-talasemii, přičemž 108 (48,2 %) pacientů
dosud neužívalo chelatační terapii k odstranění železa (ICT) (medián byl 2 roky, 92,6 % ve věku 2 až
<10 let) a 116 (51,8 %) pacientů bylo již léčeno ICT (medián 7,5 let, 71,6 % ve věku 2 až <10 let), z
nichž 68,1 % dříve užívalo deferasirox. V primární analýze provedené u pacientů dosud neléčených
ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 % a 86,84 % v rameni s deferasiroxem
dispergovatelnými tabletami a v rameni s deferasiroxem granule v uvedeném pořadí, bez statisticky
významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v průměrných změnách
hodnot sérového feritinu (SF) od výchozích hodnot mezi dvěma léčebnými rameny (-171,52 μg/l [95%
CI: -517,40; 174,36] pro dispergovatelné tablety [DT] a 4,84 μg/l [95% CI: -333,58; 343,27] pro
lékovou formu granule, přičemž rozdíl v hodnotách je značen jako [granule – DT] 176,36 μg/l [95%
CI: 129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25). Ze studie vyplývá, že kompliance a účinnost
léčby se v různých časových bodech (24 a 48 týdnů) mezi rameny s granulemi deferasiroxu a rameny s
dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní profil byl celkově srovnatelný u obou
lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.


U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení
parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o
3,80 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s
počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených
placebem (p<0,001). Sérová hladina feritinu v průměru poklesla o 222,0 mikrogramů/l u pacientů
léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a
vzrostla o 115 mikrogramů/l u pacientů léčených placebem (p<0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po úpravě dávky byla léková forma potahovaná
tableta (360 mg) ekvivalentní deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (500 mg), s ohledem na
průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila o
30 % (90 % CI: 20,3 % - 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky
významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce
Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby k dosažení
maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost
(AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní dávkou přibližně 70 %.
Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena. Biologická dostupnost
deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy dispergovatelné
tablety.

Ze studie zkoumající vliv jídla, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za
stavu nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií)
nebo s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se mírně snížily
u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % a 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC a Cmax
(o 18 % a 29 %). Je tedy pravděpodobné, že ke zvýšení Cmax dochází v důsledku změny formulace a
navíc vzhledem k vlivu tučného jídla, a proto se doporučuje užívat potahované tablety buď na lačný
žaludek, nebo pouze s lehkým jídlem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a má
malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve
střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální
cyklus), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jednorázové
dávky deferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.


Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t1/2) se pohybuje v
rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů

Pediatrická populace

Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po
jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších
než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické
důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Protože dávkování je
upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednorázovými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u
subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8krát (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta). Podobné
nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do
souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena
nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace) zatímco
deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu
mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován u
potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a
transgenním p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.


Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale
při vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem,
vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na
fertilitu nebo reprodukci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Krospovidon (E 1202)
Povidon (E 1201)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Magnesium-stearát (E 470b)
Poloxamer
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol (E 1521)
Mastek (E 553b)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-PVC/PE/PVDC blistry
Blistry obsahující 30, 90 nebo 100 potahovaných tablet, nebo vícečetné balení obsahující 300 (balení po 30) potahovaných tablet.
Perforované jednodávkové blistry obsahující 30x1 nebo 90x1 potahovanou tabletu nebo vícečetné
balení obsahující 300x1 (10 balení po 30x1) potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Radlická 3185/1c
Praha 5
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

19/198/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 11. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.