Generikum: nitisinone
Účinná látka: nitisinon
ATC skupina: A16AX04 - nitisinone
Obsah účinných látek: 10MG
Balení: Obal na tablety
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Nityr 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje nitisinonum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 102,99 mg laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tableta.
Bílé až béžové kulaté s označením „10“ na jedné a „L“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hereditární tyrosinemie typu 1 Přípravek Nityr je indikován k léčbě dospělých dospělých a pediatrických pacientů s potvrzenou
diagnózou hereditární tyrosinemie typu 1 fenylalaninu.
Alkaptonurie Přípravek Nityr je indikován k léčbě dospělých pacientů s alkaptonurií
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
HT-Léčbu nitisinonem má zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s HT-1.
Léčba všech genotypů nemoci se má zahájit co nejdříve, aby se zvýšila celková doba přežití a předešlo
se komplikacím, jako je selhání jater, karcinom jater a onemocnění ledvin. Vedle léčby nitisinonem je
nutno nasadit dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a tyrosinu; kromě toho je třeba sledovat hladiny
aminokyselin v plazmě
Úvodní dávka u HT-
Doporučená úvodní denní dávka u pediatrické i dospělé populace je 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den
podávaná perorálně. Dávku nitisinonu je nutno upravit individuálně. Doporučuje se podávat dávku
jednou denně. Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou hmotností < 20 kg se u této
populace pacientů doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou denních dávek.
Úprava dávky u HT-
Při pravidelném monitorování je třeba sledovat sukcinylaceton v moči, hodnoty testů jaterních funkcí
a hladiny alfa-fetoproteinu zahájení léčby nitisinonem, má se dávka nitisinonu zvýšit na 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Na
základě zhodnocení všech biochemických parametrů může být nutné zvýšit dávku na 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den. U všech pacientů se však tato dávka má považovat za maximální dávku.
Je-li biochemická odezva uspokojivá, dávka se má upravovat pouze podle přírůstků tělesné hmotnosti.
Během zahajování léčby, při přechodu z dávkování dvakrát denně na jednou denně nebo dojde-li ke
zhoršení stavu, může však být kromě výše uvedených testů nutné také pečlivě sledovat všechny
dostupné biochemické parametry aktivita porfobilinogen
AKULéčba nitisinonem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s AKU.
Doporučená dávka u dospělé populace s AKU je 10 mg jednou denně.
Zvláštní skupiny pacientů
Žádná zvláštní doporučení pro dávkování u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce
ledvin či jater nejsou k dispozici.
Pediatrická populace
HT-1: Doporučené dávkování v mg/kg tělesné hmotnosti je u dětí stejné jako u dospělých.
Avšak v důsledku omezených údajů u pacientů s tělesnou hmotností < 20 kg se u této populace
pacientů doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou denních dávek.
AKU: Bezpečnost a účinnost přípravku Nityr nebyly u dětí s AKU ve věku od 0 do 18 let stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety není vhodné dělit s cílem získat další síly přípravku.
Pro pacienty, kteří vyžadují další síly k dispozici jiné léčivé přípravky s nižším obsahem léčivé látky.
Pro pediatrické pacienty, kteří mají potíže s polykáním tablet, jsou k dispozici jiné lékové formy.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Matky užívající nitisinon nesmí kojit 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kontrolní návštěva má probíhat každých 6 měsíců; kratší intervaly mezi návštěvami jsou doporučeny
v případě výskytu nežádoucích účinků.
Monitorování hladiny tyrosinu v plazmě
Doporučuje se, aby před zahájením léčby nitisinonem a poté pravidelně nejméně jednou ročně byla
provedena prohlídka očí pomocí štěrbinové lampy. Pacienta, u něhož se během léčby nitisinonem
projeví poruchy zraku, má okamžitě vyšetřit oftalmolog.
HT-1: Je třeba ověřit, zda pacient dodržuje svůj dietní režim, a změřit koncentraci tyrosinu v plazmě.
Je-li hladina tyrosinu v plazmě nad 500 mikromol/l, je třeba nasadit dietu s větším omezením tyrosinu
a fenylalaninu. Nedoporučuje se snižovat koncentraci tyrosinu v plazmě snížením či vysazením
nitisinonu, neboť vzhledem k metabolické poruše by se klinický stav pacienta mohl zhoršit.
AKU: U pacientů, u nichž se rozvinou keratopatie, je třeba sledovat plazmatickou hladinu tyrosinu.
Aby se hladina tyrosinu v plazmě udržela pod 500 mikromol/l, lze zavést dietní omezení příjmu
tyrosinu a fenylalaninu. Kromě toho má být nitisinon dočasně vysazen a léčba může být znovu
zahájena, jakmile příznaky ustoupí.
Monitorování jater
HT-1: Funkci jater je třeba pravidelně sledovat pomocí testů jaterních funkcí a zobrazovacího
vyšetření jater. Doporučuje se také sledovat koncentrace alfa-fetoproteinu v séru. Zvýšení koncentrace
alfa-fetoproteinu v séru může znamenat, že léčba je nedostatečná. Pacienty se zvyšující se hodnotou
alfa-fetoproteinu nebo známkami uzlíků v játrech je třeba vždy vyšetřit vzhledem k možné hepatální
malignitě.
Monitorování trombocytů a leukocytů
U pacientů s HT-1 i AKU se doporučuje pravidelně sledovat počet trombocytů a leukocytů, neboť při
klinickém hodnocení HT-1 bylo zjištěno několik případů reverzibilní trombocytopenie a leukopenie.
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Souběžné použití s jinými léčivými přípravky
Nitisinon je středně silný inhibitor CYP2C9. Léčba nitisinonem proto může způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných primárně
cytochromem CYP2C9. Pacienti léčení nitisinonem, kteří jsou souběžně léčeni léčivými přípravky s
úzkým terapeutickým oknem metabolizovanými cytochromem CYP2C9, jako je např. warfarin a
fenytoin, mají být pečlivě sledováni. Může být potřebná úprava dávky těchto souběžně podávaných
léčivých přípravků
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nitisinon se metabolizuje in vitro pomocí CYP3A4, takže při podávání nitisinonu společně
s inhibitory nebo induktory tohoto enzymu je možné, že bude muset být upravena jeho dávka.
Na základě údajů ze studie klinických interakcí s 80 mg nitisinonu 80 mg v ustáleném stavu je
nitisinon středně silný inhibitor CYP2C9 nitisinonem způsobit zvýšené plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných primárně cytochromem CYP2C9 Nitisinon je slabý induktor CYP2E1 OAT3
S přípravkem Nityr byla provedena studie vlivu jídla. Studie prokázala, že přípravek Nityr lze užívat
s jídlem nebo bez jídla, aniž by došlo k ovlivnění jeho biologické dostupnosti.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání nitisinonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu nitisinonem. Nitisinon u
člověka prochází přes placentu.
Kojení
Není známo, zda se nitisinon vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly
nepříznivé postnatální účinky po vystavení nitisinonu v mléku. Matky užívající nitisinon proto nesmí
kojit, neboť riziko pro kojené dítě nelze vyloučit
Fertilita
Neexistují žádné údaje o tom, že by nitisinon ovlivňoval fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Nityr má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Oční nežádoucí účinky bod 4.8stroje, dokud účinek neodezní.
4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu
Svým způsobem účinku nitisinon zvyšuje hladiny tyrosinu u všech pacientů léčených nitisinonem.
Nežádoucí účinky související s očima, např. konjunktivitida, zákal rohovky, keratitida, fotofobie
a bolest očí související se zvýšenými hodnotami tyrosinu jsou proto časté jak u pacientů s HT-1, tak u
pacientů s AKU. U populace pacientů s HT-1 patří mezi další časté nežádoucí účinky
trombocytopenie, leukopenie a granulocytopenie. Exfoliativní dermatitida se může objevit méně často.
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a absolutní frekvence
a jsou založeny na údajích z klinických studií u pacientů s HT-1 a AKU a postmarketingového použití
u HT-1. Četnost se definuje jako velmi časté údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulka 1. Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných během klinických studií
Třídy orgánových systémů
MedDRA
Četnost u
HT-Četnost uAKUNežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Bronchitida, pneumoniePoruchy krve a lymfatického
systémuČastéMéně častéČastéMéně častéPoruchy kůže a podkožní tkáněerytematózní vyrážka
Méně častéVyšetření1Frekvence vychází z jedné klinické studie u AKU.
2Zvýšená hladina tyrosinu je spojena s nežádoucími účinky souvisejícími s očima. Pacienti ve studii u
AKU neměli dietní omezení příjmu tyrosinu a fenylalaninu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Léčba nitisinonem vede ke zvýšené hladině tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu je u pacientů s HT-a AKU spojována s nežádoucími účinky souvisejícími s očima, např. zákalem rohovky a
hyperkeratotickými lézemi. Omezením tyrosinu a fenylalaninu ve stravě by se měla omezit toxicita
spojená s tímto typem tyrosinemie pomocí snížení hladin tyrosinu V klinických studiích u HT-1 byla granulocytopenie pouze méně často závažná nebyla spojována s infekcemi. Nežádoucí účinky postihující třídu orgánových systémů MedDRA
„Poruchy krve a lymfatického systému“ během pokračující léčby nitisinonem ustoupily.
Pediatrická populace
Bezpečností profil u HT-1 je založen zejména na pediatrické populaci, protože léčba nitisinonem má
být zahájena, jakmile je stanovena diagnóza dědičné tyrosinemie typu 1 postmarketingové údaje nenasvědčují tomu, že bezpečnostní profil je jiný v různých podskupinách
pediatrické populace nebo jiný než bezpečnostní profil u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Náhodné požití nitisinonu osobami bez dietních omezení fenylalaninupro oči, kůži a nervový systém. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita
spojená s tímto typem tyrosinemie. Žádné informace o specifické léčbě předávkování nejsou
k dispozici.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX04.
Mechanismus účinku
Nitisinon je kompetitivní inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy, což je druhý krok
v metabolismu tyrosinu. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1 a AKU,
nitisinon brání akumulaci škodlivých metabolitů vznikajících v metabolické dráze za hydroxyfenylpyruvát dioxygenázou.
Biochemická porucha u HT-1 je nedostatek fumarylacetoacetát hydrolázy, která je konečným
enzymem metabolické dráhy degradace tyrosinu. Nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů
maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. Tyto meziprodukty se jinak přeměňují na toxické
metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje metabolickou dráhu syntézy
porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu.
Biochemickou poruchou u AKU je nedostatek homogentisátu 1,2-dioxygenázy, třetího enzymu
katabolické dráhy tyrosinu. Nitisinon brání akumulaci škodlivého metabolitu kyseliny homogentisové
onemocnění.
Farmakodynamické účinky
U pacientů s HT-1 vede léčba nitisinonem k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností
erytrocytové porfobilinogenové syntázy a močového 5-aminolevulinátu, sníženému vylučování
sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolových
kyselin močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90 % pacientů byl
sukcinylaceton v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky nemá
být sukcinylaceton v moči ani plazmě prokazatelný.
U pacientů s AKU snižuje léčba nitisinonem akumulaci HGA. Dostupné údaje z klinické studie
ukazují, že po 12měsíční léčbě nitisinonem došlo ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty k
99,7% poklesu HGA v moči a 98,8% poklesu HGA v séru.
Klinická účinnost a bezpečnost u HT-Klinická studie byla otevřená a nekontrolovaná. Frekvence dávkování ve studii byla dvakrát denně.
Pravděpodobnosti přežití po 2, 4 a 6 letech léčby nitisinonem jsou shrnuty v tabulce níže.
Tabulka 2. Pravděpodobnost přežití po léčbě nitisinonem
Studie NTBC Věk na začátku léčby≤ 2≤ 6㸠㘀Celkem
Data ze studie použitá jako historická kontrola pravděpodobnost přežití.
Tabulka 3. Pravděpodobnost přežití na základě historické kontroly
Věk při nástupu příznaků< 2㸠㸠㘀
Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba
nitisinonem za následek i snížení rizika rozvoje hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že
včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo.
Pravděpodobnost, že se během 2, 4 a 6 let nevyskytne v průběhu léčby nitisinonem u pacientů ve věku
24 měsíců nebo mladších na začátku léčby a u pacientů starších než 24 měsíců na začátku léčby
hepatocelulární karcinom, je uvedena v následující tabulce:
Tabulka 4. Pravděpodobnost, že během léčby nitisinonem nedojde k rozvoji HCC
Studie NTBC hepatocelulárního karcinomu spolehlivostina