Zydelig Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01EM
Mechanismus účinku
Idelalisib inhibuje fosfatidylinositol 3-kinázu p110δ a je centrem mnoha signálních drah, které řídí proliferaci, přežití, usídlení maligních buněk v lymfoidních tkáních a kostní dřeni. Idelalisib je selektivní inhibitor vazby
adenosin-5’-trifosfátu fosfatidylinositolu, který je klíčovým lipidovým druhým poslem fosforylace Akt
Idelalisib indukuje apoptózu a inhibuje proliferaci v buněčných liniích odvozených od maligních
B-buněk a v primárních nádorových buňkách. Inhibicí signalizace prostřednictvím chemokinových
receptorů CXCR4 a CXCR5, indukované chemokiny CXCL12 a CXCL13, způsobuje idelalisib
inhibici usídlení lymfoidních tkáních a kostní dřeně.

V klinických studiích nebylo identifikováno žádné mechanistické vysvětlení vzniku rezistence na
léčbu idelalisibem. Další studování této problematiky v rámci probíhajících studií malignit B-buněk
není plánováno.

Farmakodynamické účinky

Účinky na elektrokardiogram

Účinek idelalisibu vyšší, než je maximální doporučená dávka, nezpůsobil idelalisib prodloužení intervalu QT/QTc

Lymfocytóza

Po zahájení podávání idelalisibu bylo pozorováno přechodné zvýšení počtu lymfocytů zvýšení oproti výchozí hodnotě a nad absolutní počet lymfocytů 5 000/μldvou třetin pacientů s CLL léčených idelalisibem v monoterapii a u jedné čtvrtiny pacientů s CLL
léčených idelalisibem v kombinované léčbě. K nástupu izolované lymfocytózy obvykle dochází
během prvních 2 týdnů a často je spojena se zmenšením lymfadenopatie. Tato pozorovaná
lymfocytóza je farmakodynamickým účinkem léčby a nelze ji považovat za progresi onemocnění bez
přítomnosti dalších klinických příznaků.

Klinická účinnost u chronické lymfatické leukemie

Idelalisib v kombinaci s rituximabem

Studie 312-0116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze zahrnující 220 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří potřebovali léčbu, ale cytotoxická chemoterapie pro
ně nebyla považována za vhodnou. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro podání 8 cyklů
rituximabu následující cykly v dávce 500 mg/m2 BSAdvakrát denně nebo s idelalisibem 150 mg užívaným dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.

Medián věku byl 71 let byli muži a 90,0 % byli běloši; 64,1 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 55,9 % mělo
klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické
prognostické faktory: 43,2 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci nádorového proteinu imunoglobulinového řetězce diagnózy CLL do randomizace byl 8,5 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených
onemocnění 3,0. Téměř všem Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese účinnosti jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 1.

Ve srovnání s kombinací rituximabu a placeba vedla léčba kombinací idelalisibu a rituximabu ke
statisticky významnému i klinicky zásadnímu zlepšení tělesného, sociálního a funkčního stavu, jakož
i hodnot indexu funkčního hodnocení léčby zhoubných onemocnění podle podstupnice specifické pro
leukemii významnému a klinicky zásadnímu zlepšení stavů úzkosti, deprese a obvyklých aktivit hodnocených
podle indexu EuroQoL Five-Dimensions
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie 312-
Idelalisib + R
N = Placebo + R
N = PFSORR* n LNR** n/N 7/104 OS^ Medián IS: interval spolehlivosti; R rituximab; n: počet pacientů s odpovědí; N: počet pacientů ve skupině, NR:
nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu odpovědi týkající se lymfatických uzlin hodnotící komisí * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi sítí ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších
kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí
hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby.
^ Analýza celkového přežití studii 312-0116 a následně dostali idelalisib v prodloužené studii na základě analýzy podle původního léčebného
záměru
Tabulka 4: Souhrn hodnot PFS a četnosti odpovědí v předem stanovených podskupinách ze
studie 312-
Idelalisib + R Placebo + R
Delece 17p/mutace TP53 N = 46 N =





Medián PFS Poměr rizik ORR Nemutovaný IGHV N





Medián PFS Poměr rizik ORR Věk ≥ 65 let N = 89 N =





Medián PFS Poměr rizik ORR IS: interval spolehlivosti; R: rituximab; N: počet pacientů ve skupině; NR: nedosaženo

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0116 léčebného záměru
Přežití bez progrese  
 
N s rizikem Idelalisib + R 110 Placebo + R 110
Plná čára: idelalisib + R R: rituximab; N: počet pacientů ve skupině
Analýza PFS vycházela z hodnocení nezávislou hodnotící komisí pacienty ve skupině placeba + R obsahuje souhrn data až do podání první dávky idelalisibu v prodloužené studii.  
 
s lymfomem z malých lymfocytů rituximab 375 mg/m2 BSA jednou týdně v 8 dávkách. Hodnota ORR byla 96,9 %, přičemž 12 pacientů
mělo CR mutací TP53 a 2 CR a 34 PR u pacientů s nemutovaným IGHV. Mediánu trvání odpovědi Of Response, DOR
Idelalisib v kombinaci s ofatumumabem

Studie 312-0119 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 s paralelními skupinami
261 pacientů s dříve léčenou CLL, kteří měli měřitelnou lymfadenopatii, vyžadovali léčbu a měli
progresi CLL < 24 měsíců od dokončení poslední předchozí léčby. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 pro užívání idelalisibu 150 mg dvakrát denně a 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů
nebo pouze 12 infuzí ofatumumabu během 24 týdnů. První infuze ofatumumabu byla podána v dávce
300 mg a pokračovalo se s dávkou buď 1 000 mg ve skupině idelalisibu a ofatumumabu, nebo s
dávkou 2 000 mg ve skupině užívající pouze ofatumumab s podáním 7 dávek týdně, a pak každé
týdny s podáním 4 dávek. Idelalisib byl užíván do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Medián věku byl 68 let muži a 84,3 % byli běloši; 63,6 % mělo klinické stadium III nebo IV podle Raie a 58,2 % mělo
klinické stadium C podle Bineta. U většiny pacientů byly přítomny nepříznivé cytogenetické
prognostické faktory: 39,5 % mělo chromozomovou deleci 17p a/nebo mutaci TP53 Protein 53, TP53řetězce 7,7 roku. Pacienti měli medián kumulativní škály přidružených onemocnění Rating Scale, CIRSparametrem bylo přežití bez progrese shrnuty v tabulkách 5 a 6. Kaplan-Meierovu křivku pro PFS uvádí obrázek 2.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie 312-
Idelalisib + O
N = Ofatumumab
N = PFSORR* n LNR** n/N 4/81 OS Medián nedosaženo. Analýzy PFS, celkové četnosti odpovědi na léčbu odpovědi týkající se lymfatických uzlin hodnotící komisí * Hodnota ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi nebo částečné odpovědi ** Hodnota LNR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 50 % zmenšení součtu součinů největších
kolmých průměrů indexovaných lézí. Do analýzy byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž bylo k dispozici výchozí
hodnocení a ≥ 1 platné hodnocení po zahájení léčby.

Tabulka 6: Souhrn hodnot PFS a četností odpovědi v předem stanovených podskupinách ze
studie 312-
Idelalisib + O Ofatumumab
Delece 17p/mutace TP53 N = 70 N =





Medián PFS Poměr rizik ORR Nemutovaný IGHV N





Medián PFS Poměr rizik ORR Věk ≥ 65 let N = 107 N =





Medián PFS Poměr rizik ORR IS: interval spolehlivosti; O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka PFS ze studie 312-0119 léčebného záměru
Přetiží bez progrese  
 
N s rizikem Idelalisib + O 174 Ofatumumab 87
Plná čára: idelalisib + O O: ofatumumab; N: počet pacientů ve skupině 
 
Klinická účinnost u folikulárního lymfomu

Bezpečnost a účinnost idelalisibu byly hodnoceny v jednoramenné multicentrické klinické studii
makroglobulinémie [LPL/WM], n = 10; a lymfomu z marginální zóny [MZL], n = 15pacienti byli refrakterní na rituximab a 124 ze 125 pacientů bylo refrakterních nejméně na jednu
alkylační látku. Celkem 112 vstupem do studie.

Ze 125 zařazených pacientů 80 a 110 progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Primárním cílovým parametrem byla hodnota ORR definovaná jako podíl pacientů, kteří dosáhli CR
nebo PR s Waldenströmovou makroglobulinémií s nízkou odpovědí odpovědi na léčbu u Waldenströmovy makroglobulinémie [Owen]cílovým parametrem a byla definována jako doba od první zdokumentované odpovědi MRúčinnosti jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrnné výsledky účinnosti ze studie 101-09
Charakteristika Celková kohorta iNHL n Část souboru s FL n ORR * 
†
Kategorie odpovědi*†
CR
PR 
72㐀 
 
13 58㐰43,4–67,

12 28DoR medián 12,5PFS medián  
㄀㄀ⰱ 
㄀㄀ⰰOS medián  
㐀 
61,2IS: interval spolehlivosti; n: počet pacientů s odpovědí
NR: nedosaženo
* Odpověď byla stanovena nezávislou hodnotící komisí odpověď † V celkové kohortě iNHL měl 1 pacient
Medián DOR byl pro všechny pacienty 12,5 měsíce u pacientů s FL, 20,4 měsíce u LPL/WM a 18,4 měsíce u MZLlymfatickými uzlinami ve výchozím stavu a po zahájení léčby bylo u 71 pacientů ≥ 50% snížení součtu součinů průměrů indexovaných lézí. Z 53 pacientů, kteří neodpověděli na léčbu,
mělo 41 hodnotitelní. Medián OS, včetně dlouhodobého sledování u všech 125 pacientů, byl 48,6 měsíce.
Medián OS, včetně dlouhodobého následného sledování u všech pacientů s FL, byl 61,2 měsíce.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s idelalisibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě nádorů ze zralých B-buněk o použití u dětí viz bod 4.2