Zarzio Užívání po expiraci, upozornění a varování

卬敤潶慴Aby se zlepšila sledovatelnost faktorů stimulujících růst kolonií granulocytů přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Zvláštní upozornění a opatření pro všechny indikace
Hypersenzitivita
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí,
vyskytující se při indukční nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou
ukončete trvale podávání přípravku Zarzio. Nepodávejte přípravek Zarzio pacientům
s hypersenzitivitou vůči filgrastimu nebo pegfilgrastimu v anamnéze.
Plicní nežádoucí účinky
Po podávání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění.
U pacientů s nedávnou anamnézou plicních infiltrátů anebo pneumonie může být riziko vyšší. Nástup
známek postižení plic, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve spojení s radiologicky zjištěnými
plicními infiltráty a zhoršením plicních funkcí může představovat první známky syndromu akutní
respirační tísně filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii.
Glomerulonefritida
U pacientů léčených filgrastimem a pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy
glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu a pegfilgrastimu.
Doporučuje se pravidelné provádění rozboru moči.
卹湤牯洠歡灩泡牮漠﩮楫甀
Po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který
může být život ohrožující v případě opožděné léčby a vyznačuje se hypotenzí, hypalbuminemií,
edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou symptomy syndromu kapilárního úniku,
mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i
intenzivní péči 印汥Po podání filgrastimu u pacientů a normálních dárců byly hlášeny zpravidla asymptomatické případy
splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny skončily fatálně. Je proto
třeba kontrolovat velikost sleziny sleziny je třeba pomýšlet u dárců a/nebo pacientů léčených filgrastimem, kteří si stěžují na bolesti
v levém nadbřišku nebo v horní části ramena. Bylo zjištěno, že snižování dávek zpomalí nebo zastaví
progresi zvětšování sleziny u pacientů s těžkou chronickou neutropenií a u 3 % pacientů byla nutná
splenektomie.
Růst maligních buněk
G-CSF podporuje růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky je možné pozorovat u některých
nemyeloidních buněk in vitro.
Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo
s chronickou myeloidní leukemií nebyly stanoveny. Filgrastim není pro použití v těchto stavech
indikován. Zvláštní péči je třeba věnovat diagnostickému rozlišení blastické transformace chronické
myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.
Akutní myeloidní leukemie
Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba podávat filgrastim opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu
u pacientů s de novo AML ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry [tinvTrombocytopenie
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena trombocytopenie. Počty trombocytů je třeba
monitorovat v krátkých intervalech, zejména v průběhu několika prvních týdnů terapie filgrastimem.
Je třeba uvážit dočasné přerušení léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů s těžkou chronickou
neutropenií, u nichž se vyvinula trombocytopenie Leukocytóza
Počty leukocytů 100 × 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým
onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by se daly přisoudit přímo tomuto stupni leukocytózy. Se
zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie
filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší
hodnotu 50 × 109/l po očekávaném nejhlubším snížení, je třeba léčbu filgrastimem okamžitě přerušit.
Při podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je třeba léčbu přerušit anebo snížit dávkování, jestliže
počty leukocytů vystoupí nad 70 × 109/l.
Imunogenita
Podobně jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde možnost imunogenity. Míra tvorby
protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Objevují se vazebné protilátky, jak lze očekávat u všech
biologických přípravků, nicméně v současnosti nejsou spojeny s neutralizační aktivitou.
Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami
Zvláštní opatření u nosičství genu pro hemoglobin S a srpkovité anémie
Krize srpkovité anémie, v některých případech fatální, byly hlášeny při použití filgrastimu u pacientů
s nosičstvím genu pro hemoglobin S nebo se srpkovitou anémií. Lékaři mají při předepisování
filgrastimu pacientům s nosičstvím genu pro hemoglobin S nebo se srpkovitou anémii postupovat
opatrně.
Osteoporóza
Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí,
kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.
Zvláštní opatření u pacientů se zhoubným nádorovým onemocněním
䙩汧牡擡癫潶慣⁲斞業礮
Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapeutik
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení
výsledků léčby tumoru nebylo zjištěno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným
projevům toxicity včetně účinků na srdce, plíce, účinků neurologických a dermatologických preskripční informace pro použitá specifická chemoterapeutikaÚčinek chemoterapie na erytrocyty a trombocyty
Terapie samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik plnými dávkami při předepsaném léčebném postuputrombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování počtu trombocytů a hematokritu.
Zvláštní opatrnosti je třeba při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik,
o nichž je známo, že vyvolávají závažnou trombocytopenii.
Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.
Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic
V postmarketingové observační studii byly myelodysplastický syndrom leukémie ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií u pacientů s karcinomem prsu nebo plic. Podobná
souvislost mezi filgrastimem a MDS/AML nebyla pozorována. Pacienti s karcinomem prsu nebo plic
mají být nicméně sledováni pro známky a příznaky MDS/AML.
Jiná zvláštní opatření
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních kmenových buněk nebyly
studovány. Filgrastim působí zejména na prekurzory neutrofilů, a tak se jeho účinek projeví na zvýšení
počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší
infiltrovanou tumoremPříležitostně byly u pacientů podstupujících transplantaci po vysokodávkové chemoterapii hlášeny
cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruchy bilance tekutin.
U pacientů, kteří dostávali G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu
proti hostiteli Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně jako reakce na léčbu růstovým faktorem souvisela
s přechodně abnormálními snímky kostí. To má být zváženo při interpretaci výsledků zobrazování
kostí.
Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a
zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také
bod 4.Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC
Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivní randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními testy CD34+ buněk
znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je obtížné. Je proto těžké doporučit optimální
metodu. Volba mobilizační metody by měla být zvážena s ohledem na celkové cíle léčby u každého
pacienta.
'3# 8 8."

"
U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC
dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního množství zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.
Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým kmenovým buňkám
a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci kmenových buněk. Některé látky, jako např. melfalan,
karmustin mohou snižovat výtěžek kmenových buněk. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny
anebo BCNU spolu s filgrastimem na mobilizaci kmenových buněk působí příznivě. Jestliže se
uvažuje o transplantaci PBPC, doporučuje se plánovat proceduru mobilizace kmenových buněk
v časné fázi léčebného rozvrhu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu kmenových
buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže
výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech
léčby nevyžadujících podporu kmenových buněk.
6u/,zMf,5 MáuPři stanovení počtu kmenových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat
zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky průtokových cytometrických analýz počtu CD34+
buněk se liší v závislosti na přesnosti použité metodologie a doporučení ohledně počtů založená na
studiích v jiných laboratořích je třeba interpretovat opatrně.
Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných CD34+ buněk a rychlostí obnovy trombocytů
po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje komplikovaný, ale kontinuální vztah.
Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 × 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností,
kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Ukazuje se, že výtěžky přesahující tuto hodnotu
korelují s rychlejší obnovou, výtěžky nižší korelují s obnovou pomalejší.
Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC
Mobilizace PBPC nepřináší normálnímu dárci přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze
pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.
O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří vykazují normální klinická a laboratorní
kritéria vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk. Zvláštní pozornost je třeba věnovat
hematologickým hodnotám a infekčním nemocem.
Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců < 16 let nebo > 60 let.
Přechodná trombocytopenie leukaferéze byla pozorována u 35 % studovaných osob. Mezi nimi byly uvedeny dva případy počtu
trombocytů < 50 × 109/l, o kterých se předpokládá, že jsou z důvodu leukaferézy.
Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem
trombocytů < 100 × 109/l před leukaferézou; všeobecně se aferéza nesmí provádět při počtu
trombocytů < 75 × 109/l.
L !!.."+Fhemostázy.
=."!.89:;<&"?H?:&!'..@V?+&F @Fmohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické GvHD ve srovnání s transplantací kostní
dřeně.
Zvláštní opatření u pacientů s SCN
Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine
leukemie nebo u nichž je vývoj leukemie prokázán.
Hodnoty krevního obrazu
N&!'6!6K6 "' '7K
6"'7"'& 6F! .&Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom
Je třeba věnovat zvláštní pozornost při rozlišování diagnózy SCN od ostatních hemopoetických poruch,
jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je třeba
provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a určením počtu krevních destiček,
musí se také vyhodnotit morfologie kostní dřeně a karyotyp.
V klinickém hodnocení pacientů s SCN léčených filgrastimem se s nízkou frekvencí vyvinuly myelodysplastické syndromy s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace základního onemocnění a
jejich vztah k terapii filgrastimem je nejistý. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž
cytogenetická hodnocení byla za výchozí situace normální, byly později při rutinním opakovaném
hodnocení nalezeny abnormality včetně monosomie 7. V současné době není jasné, zda dlouhodobá
terapie pacientů s SCN predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám a k transformaci na
MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně
u pacientů v pravidelných intervalech Další zvláštní opatření
Je třeba vyloučit případy přechodné neutropenie, např. při virových infekcích.
Častá byla hematurie a u malého počtu pacientů se vyskytla proteinurie. Je třeba provádět pravidelné
vyšetření moči pro sledování těchto změn.
Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a u pacientů s autoimunitní neutropenií nebyla
stanovena.
Zvláštní opatření u pacientů s HIV infekcí
Hodnoty krevního obrazu
Je třeba v krátkých intervalech sledovat absolutní počet neutrofilů několika týdnů terapie filgrastimem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku filgrastimu reagovat
velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se stanovovat ANC denně během
prvních 2–3 dnů podávání filgrastimu. Potom se doporučuje stanovovat ANC minimálně dvakrát
týdně během prvních dvou týdnů a dále jednou týdně nebo jednou za dva týdny v průběhu udržovací
léčby. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila pacientova maximální i minimální hodnota
ANC, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou
filgrastimu.
Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků
Léčba filgrastimem samotným nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní
léčbou. Následkem případného zvýšení dávek nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při terapii
filgrastimem může být pro pacienta vyšší riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se
pravidelné monitorování krevního obrazu Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi
Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi postihujícími kostní dřeň, jako je například
komplex Mycobacterium avium anebo malignitami, například lymfomem. U pacientů se známým
postižením kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu
neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii
vyvolanou infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně prokázány.
Pomocné látky
Zarzio obsahuje sorbitol přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.
U malých dětí Léčivé přípravky musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska
naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.
U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.