Zahron Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce:
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je přibližně 134 L. Přibližně 90 % rosuvastatinu se
váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace:
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace:
17/19
Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí.
Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability
21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.

Linearita:
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví:
Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice
u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa:
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské
populace (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky kavkazské
populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky
kavkazské a černošské populace.

Porucha funkce ledvin:
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na
hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater:
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus:
Uspořádání inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, obsahuje transportní bílkoviny
OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG(BCRP) je riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismy SLCO1B1 c.521CC a
ABCG2 c.421AA jsou sdruženy se zvýšenou expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace v klinické praxi není
zavedena, ale u pacientů, u kterých je známo, že tento typ polymorfismu mají, jsou doporučeny nižší
denní dávky rosuvastatinu.

Pediatrická populace:
Ve dvou farmakokinetických studiích s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrických
pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií 10-17 let nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů)
odhalilo, že expozice rosuvastatinu u pediatrických pacientů je srovnatelná nebo nižší než u dospělých
pacientů. Expozice rosuvastatinu byla předvídatelná s ohledem na dávku a čas v průběhu dvouletého
období.
18/19