Yargesa Bezpečnost (v těhotenství)

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
































1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Yargesa 100 mg tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje miglustatum 100 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdou tobolku tvoří neprůhledné bílé víčko a tělo, na kterém je černě vytištěno “708”. Velikost tobolky:

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Yargesa je indikován k perorální léčbě dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou formou
Gaucherovy choroby typu 1.
Přípravek Yargesa může být použit pouze k terapii pacientů, pro které není vhodná enzymatická
substituční terapie
Přípravek Yargesa je indikován k léčbě progredujících neurologických projevů u dospělých a
pediatrických pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C
4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie musí být vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou Gaucherovy choroby, respektive
Niemannovy-Pickovy choroby typu C.

Dávkování

Dávkování u Gaucherovy choroby typu
Dospělí
Doporučená úvodní dávka při léčbě dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 je 100 mg
třikrát denně.

Kvůli průjmům může být u některých pacientů nutné dočasné snížení dávky na 100 mg jednou nebo
dvakrát denně.

Pediatrická populace
Účinnost miglustatu u dětí a dospívajících ve věku 0-17 let s Gaucherovou chorobou typu 1 nebyla
stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Dávkování u Niemann-Pickovy choroby typu C
Dospělí

Doporučená dávka při léčbě dospělých pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg
třikrát denně.


Pediatrická populace

Doporučená dávka při léčbě dospívajících pacientů chorobou typu C je 200 mg třikrát denně.

Dávkování u pacientů mladších 12 let se má upravit vzhledem k povrchu těla následujícím způsobem:

Plocha povrchu
těla
Doporučená㸀㸀㸀㸀≤ 
唀
Prospěch léčby miglustatem pro pacienta je třeba pravidelně vyhodnocovat
S použitím miglustatu u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C mladších 4 let jsou pouze
omezené zkušenosti

Zvláštní populace

Starší pacienti
Neexistuje žádná zkušenost s použitím miglustatu u pacientů starších 70 let.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje naznačují zvýšenou systémovou expozici miglustatu u pacientů s poruchou
funkce ledvin. U pacientů s upravenou clearance kreatininu 50–70 mL/min/1,73 m2 musí být podávání
zahájeno dávkou 100 mg dvakrát denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a dávkou 200 mg
dvakrát denně pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

U pacientů s upravenou clearance kreatininu 30–50 mL/min/1,73 m2 musí být podávání zahájeno
dávkou 100 mg jednou denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a dávkou 100 mg dvakrát
denně Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.
Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje
Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyl miglustat hodnocen.

Způsob podání

Perrální podání

Přípravek Yargesa lze užívat s jídlem i bez jídla.
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Třes
Přibližně 37 % pacientů v klinických studiích s Gaucherovou chorobou typu 1 a 58 % pacientů
v klinické studii s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C udávalo třes během léčby. Tento třes byl
u Gaucherovy choroby typu 1popsán jako přehnaný fyziologický třes rukou. Třes obvykle začal
během prvního měsíce léčby a v mnoha případech ustoupil po 1 až 3 měsících pokračování léčby.
Snížení dávky může třes zlepšit obvykle během několika dní, ale někdy může být nezbytné přerušení
léčby.

Poruchy g astrointestinálního traktu
Gastrointestinální příhody, zejména průjem, byly pozorovány u více než 80 % pacientů, ať už na
začátku léčby nebo občas v průběhu léčby inhibice střevních disacharidáz, jako je sacharáza-isomaltáza, v gastrointestinálním traktu, což vede ke
snížené absorpci disacharidů z potravy. V klinické praxi bylo pozorováno, že miglustatem navozené
gastrointestinální příhody reagují na individualizovanou úpravu diety sacharózy, laktózy a jiných sacharidůprůjmu jako loperamid. U některých pacientů může být nutné dočasné snížení dávky. Pacienti s
chronickým průjmem nebo jinými přetrvávajícími gastrointestinálními příhodami, které nereagují na
tyto zásahy, mají být vyšetřeni podle klinické praxe. Miglustat nebyl hodnocen u pacientů s
anamnézou významného gastrointestinálního onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev.

Vliv na spermatogenezi
Pacienti mužského pohlaví mají během léčby přípravkem Yargesa a po dobu 3 měsíců po jejím
ukončení používat spolehlivé metody antikoncepce. Před pokusem o početí se má léčba přípravkem
Yargesa ukončit a po dobu dalších 3 měsíců se má používat spolehlivá metoda antikoncepce 4.6 a 5.3spermatu a snižuje fertilitu
Zvláštní populace
Kvůli omezeným zkušenostem musí být miglustat opatrně používán u pacientů s poruchou funkce
ledvin nebo jater. Je úzký vztah mezi renální funkcí a clearance miglustatu, přičemž expozice
miglustatu je nápadně zvýšena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin neexistují u těchto pacientů dostatečné klinické zkušenosti, aby mohlo být stanoveno jeho dávkování.
Použití přípravku Yargesa u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
Gaucherova choroba typu
Ačkoliv u dosud neléčených pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 nebylo provedeno žádné přímé
srovnání s enzymatickou substituční terapií o tom, že je miglustat v účinnosti a bezpečnosti prospěšnější než ERT. ERT je standardem péče pro
pacienty, kteří vyžadují terapii Gaucherovy choroby typu 1 miglustatu nebyla specificky hodnocena u pacientů s těžkou formou Gaucherovy choroby.

Vzhledem k vysoké prevalenci nedostatku vitaminu B12 u pacientů s Gaucherovou chorobou typu se doporučují pravidelné kontroly hladiny vitamínu B12.

U pacientů léčených miglustatem byly hlášeny případy periferní neuropatie s nebo bez souběžných
stavů, jako jsou nedostatek vitaminu B12 a monoklonální gamapatie. Periferní neuropatie se zdá být
častější u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 ve srovnání s celkovou populací. Všichni pacienti
musí neurologické vyšetření podstoupit před zahájením léčby a dále opakovaně v průběhu léčby.

U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučuje sledování počtu trombocytů.
U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří přešli z ERT na miglustat, bylo pozorováno lehké
snížení počtu destiček bez spojitosti s krvácením.

Niemannova-Pickova choroba typu C

Přínos léčby miglustatem u neurologických projevů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou
typu C se má pravidelně vyhodnocovat, například každých 6 měsíců; pokračování léčby se má
přehodnotit po uplynutí alespoň jednoho roku léčby miglustat

U některých pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C léčených miglustat bylo
pozorováno lehké snížení počtu trombocytů bez souvislosti s krvácením. Z pacientů zahrnutých do
klinické studie mělo 40 až 50 % počty trombocytů pod spodní mezí normálu výchozích hodnot. U
těchto pacientů se doporučuje sledování počtu trombocytů.

Pediatrická populace

U některých pediatrických pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C byl v časné fázi
léčby miglustatem hlášen zpomalený růst, kde počáteční snížený přírůstek tělesné hmotnosti může
být doprovázen nebo následován sníženým přírůstkem tělesné výšky. V průběhu léčby miglustatem
se má u pediatrických a dospívajících pacientů monitorovat růst; rovnováha mezi prospěchem a
rizikem s ohledem na pokračování léčby se má hodnotit opakovaně a individuálně.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omezené údaje naznačují, že současné podávání miglustatu a enzymatické substituce imiglucerázou
u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 může mít za následek snížení expozice miglustatu studii paralelních skupin bylo pozorováno snížení přibližně o 22 % u Cmax a o 14 % u AUC studie také naznačuje, že miglustat nemá žádný nebo pouze omezený vliv na farmakokinetiku
imiglucerázy.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání miglustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly maternální a embryofetální toxicitu, včetně sníženého embryofetálního přežití 5.3těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je miglustat vylučován do mateřského mléka. Přípravek Yargesa nemá být používán
během kojení.

Fertilita
Studie na potkanech prokázaly, že miglustat negativně ovlivňuje parametry spermatu morfologie
Antikoncepce u můžu a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví mají během
léčby přípravkem Yargesa a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivé metody
antikoncepce
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Yargesa má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jako častý nežádoucí účinek
byla hlášena závrať. Pacienti mající závrať nesmí řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly hlášeny v klinických studiích s miglustatem, byly
průjem, flatulence, bolest břicha, pokles tělesné hmotnosti a třes závažným nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě miglustatem v klinických studiích byla periferní
neuropatie
V 11 klinických studiích bylo přípravkem Yargesa v různých indikacích léčeno 247 pacientů
dávkami 50–200 mg třikrát denně, v průměru po dobu 2,1 roku. Z těchto pacientů mělo 132 pacientů
Gaucherovu chorobu typu 1 a 40 pacientů mělo Niemannovu-Pickovu chorobu typu C. Nežádoucí
účinky byly obecně lehké až středně závažné a vyskytovaly se s podobnou frekvencí u všech indikací
a testovaných dávek.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a ze spontánních hlášení vyskytující se u >1 % pacientů jsou
uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů a četnosti 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥1/1 000 až <1/100, vzácné: ≥1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné:
<1/10 000

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté trombocytopenie
Poruchy metabolizmu a výživy
Velmi časté pokles tělesné hmotnosti, pokles chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie, pokles libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté třes
Časté periferní neuropatie, ataxie, amnézie, parestézie, hypestézie, bolest hlavy, závrať
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, flatulence, bolest břicha,
Časté nauzea, zvracení, břišní distenze/diskomfort, zácpa, dyspepsie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté svalové křeče, svalová slabost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava, astenie, zimnice a malátnost
Vyšetření
Časté abnormální výsledky kondukčních studií



Popis vybraných nežádoucích účinků

Pokles tělesné hmotnosti byl hlášen u 55 % pacientů užívajících miglustat. Nejvyšší prevalence byla
pozorována mezi 6. a 12. měsícem.

Miglustat byl hodnocen v indikacích, kde některé příhody udávané jako nežádoucí účinky, např.
neurologické a neuropsychologické známky/příznaky, kognitivní dysfunkce a trombocytopenie,
mohly být též následkem základního onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Akutní příznaky předávkování nebyly zjištěny. Miglustat byl během klinického hodnocení u HIV
pozitivních pacientů podáván v dávkách do 3 000 mg/den po dobu až šesti měsíců. Pozorované
nežádoucí účinky zahrnovaly granulocytopenii, závratě a parestézie. U podobné skupiny pacientů,
kteří dostávali 800 mg/den nebo vyšší dávku, byly pozorovány rovněž leukopenie a neutropenie.


Opatření
V případě předávkování se doporučuje obecná lékařská péče.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolizmus,
různá léčiva
ATC kód: A16AX
Klinická účinnost a bezpečnost

Gaucherova choroba typu Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace
glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí
širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první
krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza je inhibována in vitro miglustatem s IC20-37 μM. Navíc bylo inhibiční působení nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno
experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem
léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.

Pivotní studie miglustatu byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli být léčeni ERT.
Důvody pro nepodstoupení ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do
této dvanáctiměsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno 28 pacientů s lehkou až středně těžkou formou
Gaucherovy choroby typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve dvanáctém měsíci činilo
průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo
zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu trombocytů
v průměru o 8,29 x 109/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v léčbě miglustatem
podle dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve 24. a
36. měsíci. Po třech letech trvající léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení objemu jater 17,5 % a
sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu trombocytů dosáhlo 22,2 x 109/l a průměrné zvýšení
koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.
Ve druhé otevřené kontrolované studii miglustatu bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni
ERT, randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza
v kombinaci s miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu
6měsíčního randomizovaného porovnávání s následujícím 18měsíčním prodloužením, při kterém
všichni pacienti dostávali miglustat jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a
sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na miglustat, nezměněny. U některých
pacientů došlo nicméně ke snížení počtu trombocytů a zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje,
že monoterapie miglustatem nemusí udržet kontrolu nad aktivitou onemocnění u všech pacientů.
V rozšířeném období v terapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících
zůstalo potlačení choroby po 18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny Gaucherovy choroby typu 1.

Ve dvou výše zmíněných studiích byla užita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve třech
rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u 18 s celkovou denní dávkou mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg, naznačují sníženou účinnost.


Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří
byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let.
Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty
objemu jater miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno.
Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mez začátkem a koncem studie se
pozorovaly malé střední hodnoty snížení hemoglobinu [–0,95 g/dl –0,53měsíců léčby miglustatem dokončil 21 pacient. Z nich 18 bylo na začátku ve stanovených
terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladin hemoglobinu a počtu destiček, přičemž pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cílů.

Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích
u pacientů léčených miglustatem v dávce 100 mg 3x denně po dobu 2 let analýze se hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o
více než 0,1 jednotky oproti výchozí hodnotě u 27 prováděla longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy
bolesti kostí
Niemannova-Pickova choroba typu C

Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a na konec fatální
neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou pohybu lipidů uvnitř buňky.
Neurologické projevy se uvažují jako sekundární kabnormální akumulaci glykosfingolipidů
v neuronech a gliových buňkách.

Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost miglustatu při Niemannově-Pickově chorobě typu C pocházejí
z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního rozboru. Tato klinická studie zahrnovala dospělých a dospívajících pacientů v rámci 12měsíčního kontrolovaného období s následnou
prodlouženou léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let. Z
těchto 41 pacientů zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno miglustatem po dobu delší než 3 roky.
Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených miglustatem mimo tuto klinickou studii s
průměrnou dobou trvání 1,5 roku. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající a dospělé
pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka miglustatu u dospělých pacientů byla 200 mg
třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle plochy tělesného povrchu.

Celkově tyto údaje ukazují, že léčba miglustatem může snižovat progresi klinicky relevantních
neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

Přínos léčby miglustatem týkající se neurologických projevů u pacientů s Niemannovou- Pickovou
chorobou typu C se má pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování terapie se má
přehodnotit po období léčby přípravkem Yargesa trvajícím alespoň 1 rok
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry miglustatu byly stanoveny u zdravých osob, u malého počtu pacientů s
Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, u pacientů infikovaných virem HIV a u dospělých,
dospívajících a dětí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C nebo s Gaucherovou chorobou typu 3.

Zdá se, že kinetika miglustatu je lineárně závislá na dávce a nezávislá na čase. Miglustat je u zdravých
osob rychle absorbován. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 2 hodiny po
podání. Absolutní biologická dostupnost nebyla určena. Souběžné podání potravy snižuje rychlost
absorpce účinek na rozsah absorpce miglustatu
Zdánlivý distribuční objem miglustatu činí 83 l. Miglustat se neváže na plazmatické bílkoviny.
Miglustat se eliminuje hlavně renální exkrecí a množství nezměněné léčivé látky vyloučené močí je – 80 % podané dávky. Clearance po perorálním podání biologický poločas je 6–7 hodin.

Po podání jednotlivé dávky 100 mg miglustatu značeného radionuklidem 14 C zdravým
dobrovolníkům lze nalézt 83 % podaného radionuklidu v moči a 12 % ve stolici. V moči a stolici bylo
zjištěno několik metabolitů. Nejčastějším metabolitem v moči byl glukuronid miglustatu, který
představoval 5 % podané dávky. Terminální poločas radioaktivity v krevní plazmě byl 150 h, což
ukazovalo na přítomnost jednoho či více metabolitů s velmi dlouhým poločasem. Metabolity, které k
tomu přispívaly, nebyly identifikovány, avšak mohou se hromadit a dosahovat koncentrací
převyšujících koncentrace miglustatu v ustáleném stavu.


Farmakokinetika miglustatu u dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a pacientů s
Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je podobná jako u zdravých osob.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány od pediatrických pacientů s Gaucherovou chorobou typu 3 ve
věku 3 až 15 let a od pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C ve věku 5 až 16 let.
Dávkování u dětí 200 mg třikrát denně upravené vzhledem k ploše tělesnémho povrchu vedlo k
hodnotám Cmax a AUCτ, které byly přibližně dvojnásobkem hodnot dosažených po dávkování 100 mg
třikrát denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, což je v souladu s lineární farmakokinetikou
miglustatu. V ustáleném stavu byla koncentrace miglustatu v mozkomíšním moku u 6 pacientů s
Gaucherovou chorobou typu 3 31,4-67,2 % koncentrace v krevní plazmě.

Omezené údaje u pacientů s Fabryho chorobou a poruchou funkce ledvin ukázaly, že Cl/F se snižuje se
sníženou funkcí ledvin. Ačkoliv počty jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byly
velmi malé, údaje svědčí pro snížení Cl/F přibližně o 40 % u lehké a o 60 % u středně těžké poruchy
funkce ledvin clearance kreatininu v rozmezí 18–29 ml/min a nemohou být extrapolovány na nižší hodnoty. Tyto
údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin svědčí pro snížení Cl/F nejméně o 70 %.

Mimo rozmezí údajů, které jsou k dispozici, nebyly zaznamenány žádné významné vztahy nebo trendy
mezi farmakokinetickými parametry miglustatu a demografickými proměnnými nebo rasa
K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje u pacientů s poruchou funkce jater, u dětí nebo
dospívajících s Gaucherovou chorobou typu 1 nebo u starších pacientů 10

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejdůležitější účinky společné pro všechny druhy byly pokles tělesné hmotnosti a průjem, a při
vyšších dávkách poškození gastrointestinální sliznice zvířat při vystavení podobným dávkám nebo lehce vyšším dávkám než jsou hladiny při klinické
expozici, byly: změny lymfoidních orgánů u všech testovaných druhů, změny transamináz,
vakuolizace štítné žlázy a slinivky břišní, katarakta, nefropatie a změny myokardu u potkanů. Tyto
nálezy byly považovány za druhotné při oslabení organizmu.

Podávání miglustatu samcům a samicím potkanů Sprague-Dawley žaludeční sondou po dobu 2 let v
dávkách 30, 60 a 180 mg/kg/den mělo za následek zvýšený výskyt hyperplazie testikulárních
intersticiálních buněk Systemová expozice po nejnižší dávce byla nižší nebo srovnatelná s expozicí pozorovanou u člověka
pozorován nárůst výskytu nádorů v souvislosti s léčivou látkou v žádném jiném orgánu.
Mechanistické studie ukázaly na mechanismus specifický pro potkany, které jsou všeobecně
považovány za málo relevantní pro člověka.

Podávání miglustatu samcům a samicím myší CD1 žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 210, a 840/500 mg/kg/den hyperplastických lézí v tlustém střevě u obou pohlaví. Na základě dávkování v mg/kg/den upraveného
podle rozdílů ve vylučování stolicí odpovídaly dávky 8-, 16- a 33/19násobku nejvyšší
doporučené dávky u člověka střeva u všech dávek, se statisticky významným nárůstem výskytu ve skupině s nejvyšší dávkou.
Relevanci těchto nálezů pro člověka nelze vyloučit. V souvislosti s léčivou látkou nebylo zjištěno
žádné zvýšení výskytu nádorů v žádném jiném orgánu.

Miglustat nevykázal žádný potenciál pro mutagenní nebo klastogenní účinky ve standardní řadě testů
genotoxicity.

Studie toxicity po opakovaném podávání dávky u potkanů ukázaly degeneraci a atrofii
semenotvorných tubulů.. Jiné studie odhalily změny parametrů spermií pohyblivost a strukturahladinách dávek upravených pro povrch těla podobným hladinám u pacientů, avšak vykazovaly
reverzibilitu. Miglustat snížil přežití embryí a plodů u potkanů a králíků. Byl hlášenprolongovaný
porod, postimplantační ztráty byly zvýšeny a u králíků seobjevil zvýšený výskyt cévních anomálií.
Tyto účinky mohou zčásti souviset s toxicitou pro matku.

V jednoroční studii byly pozorovány změny laktace u samic potkanů. Mechanizmus tohoto účinku
není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon K Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý
Potiskový inkoust
11
Šelak
Černý oxid železitý Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku



6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC a polychlorotrifluoroetylenový hliníkovou fólií, který obsahuje 21 tobolek.

Velikost balení: 84 x 1 tvrdá tobolka.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Piramal Critical Care B.V.
Rouboslaan 32 2252 TR, Voorschoten
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. března Datum posledního prodloužení: 11. listopadu


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.





12





















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZAPROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
























13

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Piramal Critical Care B.V.
Rouboslaan 32 2252 TR, Voorschoten
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, viz bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku



















14















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE



































15



















A. OZNAČENÍ NA OBALU
























16




Yargesa 100 mg tvrdé tobolky
miglustatum


Jedna tvrdá tobolka obsahuje miglustatum 100 mg.





Tvrdá tobolka
84 x 1 tvrdá tobolka



Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání



Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.





EXP










ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA
10. ZVLÁŠTNÍNEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 
ㄮ㌮㐮㔮㘮MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 
㜮㠮㤮17


Piramal Critical Care B.V.
Rouboslaan 32 2252 TR, Voorschoten
Nizozemsko



EU/1/17/


č.š.:








Yargesa 100 mg


2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



PC:
SN:
NN:












11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
18




Yargesa 100 mg tvrdé tobolky
miglustatum


Piramal Critical Care B.V.



EXP


č.š.:































MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
4. ČÍSLO ŠARŽE
5. JINÉ
19
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



















20





Příbalová informace: informace pro
uživatele

Yargesa 100 mg tvrdé tobolky
miglustatum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek
užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Yargesa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yargesa užívat
3. Jak se přípravek Yargesa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yargesa uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Yargesa a k čemu se používá

Přípravek Yargesa obsahuje léčivou látku miglustat, která patří do skupiny léků, které ovlivňují
metabolismus
• Yargesa se používá u dospělých k léčbě lehké až středně těžké Gaucherovy choroby
typu 1.

Při Gaucherově chorobě typu 1 se z těla neodstraňuje látka zvaná glukosylceramid. Začíná se
ukládat v určitých buňkách imunitního systému. To může mít za následek zvětšení jater a
sleziny, změny v krvi a onemocnění kostí.

Obvyklý způsob léčby Gaucherovy choroby typu 1 je enzymatická substituční terapie.
Přípravek Yargesa se používá pouze tehdy, když léčba enzymatickou substituční terapií není
pro pacienta vhodná.

• Yargesa se též používá u dospělých a u dětí k léčbě progresivních
typu C.

Pokud máte Niemannovu-Pickovu chorobu typu C, v buňkách Vašeho mozku se hromadí tuky,
glykosfingolipidy. To může mít za následek poruchy neurologických funkcí, jako jsou pomalé
pohyby očí, rovnováha, polykání a paměť a epileptické záchvaty.
21

Yargesa působí inhibicí za první krok při syntéze většiny glykosfingolipidů.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yargesa užívat
Neužívejte přípravek Yargesa
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Yargesa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
• jestliže máte onemocnění ledvin
• jestliže máte onemocnění jater

Před léčbou a během léčby přípravkem Yargesa Vám lékař bude provádět následující vyšetření:
• vyšetření nervů na horních a dolních končetinách
• měření hladiny vitaminu B• sledování růstu, pokud jste dítě nebo dospívající s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C
• sledování počtu krevních destiček

Důvod, proč se tato vyšetření provádějí je, že někteří pacienti měli během léčby tímto přípravkem brnění
nebo necitlivost v rukou a nohou nebo pokles tělesné hmotnosti. Vyšetření pomohou lékaři rozhodnout, zda
jsou tyto projevy důsledkem Vaší choroby či jiných přítomných onemocnění nebo projevem nežádoucích
účinků přípravku Yargesa
Jestliže máte průjem, lékař Vás může požádat, abyste změnilsacharidu, jako je sacharóza dočasně snížilloperamid. Jestliže průjem nereaguje na tato opatření, nebo jestliže máte jiné břišní potíže, obraťte se na
svého lékaře.
V takovém případě může lékař rozhodnout o provedení dalších vyšetření.

Muži musí během léčby přípravkem Yargesa a ještě 3 měsíce po ukončení léčby používat spolehlivou
metodu antikonce.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím známo, zda je tento přípravek u tohoto onemocnění účinný.

Další léčivé přípravky a Yargesa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalnebo které možná budete užívat.

Sdělte svému lékaři, zda užíváte přípravky obsahující imiglucerázu, které se někdy užívají současně
s přípravkem Yargesa. Mohou snižovat množství přípravku Yargesa ve Vašem těle.

Těhotenství, kojení a plodnost
Neužívejte přípravek Yargesa, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. Váš lékař vám může poskytnout
více informací. Během užívání přípravku Yargesa musíte používat účinnou metodu antikoncepce. Během
užívání přípravku Yargesa nekojte.

Muži musí během léčby tímto přípravkem a ještě po dobu 3 měsíců po ukončení léčby používat
spolehlivou metodu antikoncepce.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
22


Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Yargesa může způsobit závratě. Pokud máte závratě, nesmíte řídit dopravní prostředky ani
obsluhovat žádné stroje.

Yargesa obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Yargesa užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka
• Při Gaucherově chorobě typu 1: Pro dospělé je obvyklá dávka jedna tobolka
• Při Niemannově-Pickově chorobě typu C: Pro dospělé a dospívající dávka dvě tobolky dávka je šest tobolek
U dětí mladších 12 let Váš lékař upraví dávku pro léčbu Niemannovy-Pickovy choroby typu C.

Máte-li problém s ledvinami, můžete dostávat nižší zahajovací dávku. Váš lékař může snížit Vaši dávku,
například na jednu tobolku průjmem
Vyjmutí tobolky:


1. Oddělte v místě perforace

2. Odloupněte papír ve směru šipek
3. P rotlačte přípravek fólií

Přípravek Yargesa lze užívat nezávisle na jídle. Tobolka se musí polknout celá a zapít sklenicí
vody.

Jestliže jste užilPokud jste užilMiglusat byl v klinických studiích podáván v dávkách 300 mg to způsobilo pokles počtu bílých krvinek a
další nežádoucí účinky podobné těm, které jsou popsány
v bodě 4.

Jestliže jste zapomnělDalší tobolku si vezměte v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou dávku.

Jestliže jste přestalNeukončujte užívání tohoto přípravku bez pokynu svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

23
Nejzávažnější nežádoucí účinky:
Někteří pacienti měli mravenčení nebo pocity necitlivosti rukou a nohou To by mohly být známky periferní neuropatie způsobené přípravkem Yargesa nebo mohou být
následkem stávajícího onemocnění. Pro vyhodnocení těchto nežádoucích účinků bude Váš lékař
provádět některé testy před zahájením léčby a během léčby přípravkem Yargesa Pokud se u Vás vyskytnou některé z těchto nežádoucích účinků, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.

Pokud se u vás vyskytne mírný třes, obvykle třes rukou, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Třes často zmizí i bez nutnosti přerušení léčby. Někdy může Váš lékař k zastavení třesu doporučit
snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Yargesa.

Velmi časté nežádoucí účinky – mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Nejčastější nežádoucími účinky jsou průjem, plynatost, bolest břicha, pokles tělesné hmotnosti a
snížení chuti k jídlu.

Neobávejte se, pokud zaznamenáte na počátku léčby přípravkem Yargesa pokles tělesné hmotnosti.
Pokles tělesné hmotnosti obvykle ustane při pokračování v léčbě.

Časté nežádoucí účinky – mohou postihnout až 1 osobu z Časté nežádoucí účinky léčby zahrnují bolest hlavy, závratě, parestezii necitlivostnauzeu trombocytopenii mohou být důsledkem základního onemocnění.

Další možné nežádoucí účinky jsou svalové křeče nebo slabost, únava, zimnice a malátnost, deprese,
problémy se spánkem, zapomnětlivost a snížené libido.
Většina pacientů zaznamená jeden nebo více těchto nežádoucích účinků obvykle na počátku léčby
nebo občas během léčby. Většina případů má mírný průběh a celkem rychle odezní. Pokud
kterýkoliv z těchto účinků způsobí problémy, poraďte se se svým lékařem. Může Vám snížit dávku
přípravku Yargesa nebo doporučit jinou léčbu k potlačení nežádoucích účinků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispětk
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek Yargesa uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace
24
Co přípravek Yargesa obsahuje
- léčivou látkou je miglustatum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje miglustatum 100 mg.
- pomocnými látkami jsou
obsah tobolky - sodná sůl karboxymethylškrobu tobolka - želatina, , oxid titaničitý potiskový inkoust amoniaku
Jak přípravek Yargesa vypadá a co obsahuje balení

Přípravek Yargesa je bílá tvrdá tobolka, kterou tvoří neprůhledné bílé víčko a tělo, na němž je černě
vytištěno “708”. Tobolka velikosti 4 polychlorotrifluoroetylenovém fólií.

Velikost balení 84 x 1 tvrdá tobolka.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Piramal Critical Care B.V.
Rouboslaan 32 2252 TR, Voorschoten
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.