Xeloda Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorcytidinu měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5 -FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 v plazmě byl 21,4 koncentraci v plazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.
5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluoruracil ß-alanin omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech
Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním
poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU
vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající
se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.
Pacienti s renálním poškozením
Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením
nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že
clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR clearance kreatininu o 50 %FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.
Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem zvýšení AUC pro FBALEtnické faktory
Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů s hodnotami u pacientů bílé rasy 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K
žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům 5-FU