Wamlox Bezpečnost (v těhotenství)

Amlodipin/valsartan

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou
následující:

Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici
valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky 160 mg
valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční
sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala
samotný valsartan (expozice 8,5–11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8–13násobku (valsartan) a 7-8násobku (amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu
a 10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární
bazofilie/hyalinizace, dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie
mediálních arteriol. Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice
8,5–11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl, při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku
(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu, zaznamenán zvýšený výskyt
dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery
byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky
160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné
hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné
(amlodipin) klinické expozici (podle AUC).

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde samci byli léčeni
amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a
rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,


aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz
o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům tělesné hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé
boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou
přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit)
a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě
a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu
mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny močoviny a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
byly považovány za způsobené farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou
hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek valsartanu u člověka nemá
pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.