Vorikonazol sandoz Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vorikonazol Sandoz u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být
učiněno.

Způsob podání
Vorikonazol Sandoz potahované tablety je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu
hodinu po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.tohoto přípravku.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků
mohou vést k prodloužení QTc a vzácně k výskytu torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
tato léčiva pravděpodobně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně
nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje
koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).



Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol může významně zvyšovat plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol,
významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Přípravek Vorikonazol Sandoz je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s
opatrností (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsade de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s
potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:

• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod
4.2).
Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. Nikdo z účastníků
nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly méně často závažné jaterní reakce
(včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy
jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně
hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u
pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie
obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Vorikonazol Sandoz musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a
ALT) na začátku léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz a alespoň jednou týdně během prvního měsíce
léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a


rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li
hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Vorikonazol Sandoz přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským
posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.


Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides,
lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí,
během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné
oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví
fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a
použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Pokud se v léčbě vorikonazolem pokračuje, má být dermatologické vyšetření prováděno
systematicky a pravidelně tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu
premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu
ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí reakce
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s
následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska
dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti
mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví
známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu (viz body 4.a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v
souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.



U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol
Sandoz.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Vorikonazol
Sandoz. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé
přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod
4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské,
s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování
hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů do dvou let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí a
velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní
podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u
dermatologa.

Profylaxe
V případě nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a
fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.



Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3Ase očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).



Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje, a v nezávisle publikované studii současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu,
častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně, delší doby monitorace respiračních
funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Vorikonazol Sandoz obsahuje laktózu a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.