Vorikonazol sandoz Bezpečnost (v těhotenství)

podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů.

Kategorie četností jsou vyjádřeny jako velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥
1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:




Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté Sinusitida
Méně časté Pseudomembranózní kolitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Není známo Dlaždicobuněčný karcinom*(včetně kožního SCC in situ
nebo Bowenovy choroby)


Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Agranulocytóza1, pancytopenie, leukopenie,
trombocytopenie2, anémie
Méně časté Selhání kostní dřeně, lymfadenopatie, eozinofilie
Vzácné Diseminována intravaskulární koagulace

Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Anafylaktoidní reakce

Endokrinní poruchy
Méně časté Nedostatečnost nadledvin, hypotyreóza
Vzácné Hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Periferní edém
Časté Hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie*

Psychiatrické poruchy
Časté Deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Křeče, třes, parestezie, hypertonie3, somnolence,
synkopa, závrať
Méně časté Otok mozku, encefalopatie4, extrapyramidová porucha5,
periferní neuropatie, ataxie, hypestezie, dysgeuzie
Vzácné Hepatální encefalopatie, Guillain-Barreův syndrom,
nystagmus

Poruchy oka
Velmi časté Zhoršené vidění6,
Časté Retinální krvácení
Méně časté Papiloedém8, porucha optického nervu7, okulogyrická
krize, diplopie, skleritida, blefaritida


Vzácné Atrofie optického nervu, zákal rohovky

Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné Hypoakuze, vertigo, tinitus

Srdeční poruchy
Časté Supraventrikulární arytmie, supraventrikulární
tachykardie, bradykardie
Méně časté Ventrikulární fibrilace, ventrikulární extrasystoly,
supraventrikulární tachykardie, ventrikulární
tachykardie, prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu,
Vzácné Torsades de pointes, kompletní atrioventrikulární
blokáda, blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus

Cévní poruchy
Časté Hypotenze, flebitida
Vzácné Tromboflebitida, lymfangitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dechová tíseňČasté Syndrom akutní dechové tísně, otok plic

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem
Časté Cheilitida, gingivitida, dyspepsie, zácpa
Méně časté Peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida,
gastroenteritida, glositida

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté Abnormální funkční jaterní test
Časté Žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitidaVzácné Selhání jater, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Exfoliativní dermatitida, makulopapulózní vyrážka,
pruritus, alopecie, erytém
Méně časté Stevens-Johnsonův syndrom8, kopřivka, alergická
dermatitida, fototoxicita, makulózní vyrážka, papulózní
vyrážka, purpura, ekzém
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza8, erythema multiforme,
léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)8, angioedém, psoriáza, aktinická keratóza*,
pseudoporfyrie, polékový kožní výsev
Není známo Kožní lupus erythematodes*, ephelides*, lentigo*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně


Časté Bolest zad
Méně časté Artritida
Není známo Periostitida

Poruchy ledvin a močových cest
Časté Akutní selhání ledvin, hematurie
Méně časté Renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie
Časté Bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka
Méně časté Onemocnění podobající se chřipce, reakce v místě infuze

Vyšetření
Časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Méně časté Zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina
cholesterolu v krvi
*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve
sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tato postižení zraku byla přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno
dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek
vorikonazolu. Postižení zraku byla obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a
nebyly spojovány s dlouhodobými následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů
léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem


velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých
přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k těžkým kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod
4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Sandoz vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides,
lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy dlaždicobuněčného
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby);; mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4)

Funkční jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně
spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 %
(319/1768) dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl vorikonazol podáván souhrnně
z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s
vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních
testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky a hepatitidy a selhání jater
vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako
primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v
důsledku nežádoucích příhod u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s
itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody související s léčbou vedly k trvalému ukončení
užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů
(7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105)
účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu.
Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých.
Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti
případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích
(zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po
uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání
s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytému) vyšší. U 22 pacientů mladších
let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není
u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1),
pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a
papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosu a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlásit-nezadouci-ucinek.



4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný
případ nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci
při odstraňování vorikonazolu z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty
ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným
úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický
účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub
než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými
koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích
profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i
poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností
proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C.
glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus.
Kromě toho, vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým
patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně
používaným antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definována jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy
Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,
C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a
druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované
případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,


Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů
Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž
u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do
μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická,
histopatologická) je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat
kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a
dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční
terapii příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou
pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny


Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi
ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší
než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna
jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos
vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní
aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s
poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s
nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací
dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté by mohla být léčba převedena na
perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v.
formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla
statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl
zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli
(graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř
100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů
po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární
léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů
bez neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno
vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené
amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání.
Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou
skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke
studijnímu léčivému přípravku hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review


Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s
eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT –
End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení,
byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou
léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém
okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy
65 % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B následovaného flukonazolem. Hodnocení
vyšetřujícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v
následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(N = 248)
Amfotericin B →
flukonazol (N = 122)
EOT – ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida
(včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non
albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství
údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři
pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný
u 2.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí
antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v
profylaktickém užívání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-
to-treat (MITT) populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo
AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným
přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo
itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u
vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.



V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N = Itrakonazol
N = Rozdíl v
procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
P-
hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,%)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,%)**
0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl
studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými
režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(N = 98)
Itrakonazol
(N = 109)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N = 125)
Itrakonazol
(N = 143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo
pravděpodobnou IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické


studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI.
Primárním cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40)
pacientů. Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se
jednalo o recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 %
(32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních
bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s
IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie
zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou
(EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů
s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC
dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu
a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z
účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst QTc ≥60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán
interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů.
Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a
nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se
zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru
zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení
expozice (AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází
k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne