Vfend Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200mg nebo 300mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům srizikem
aspergilózy pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě svlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární vdůsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrnézvýšení expozice. Odhaduje se, že vprůměru zvyšování
perorální dávky z 200mg 2x denně na 300mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
40kgudržovací dávkou 300mg podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacíchintravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovacídávky dochází
khromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu sjídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmaxsníží o 34% a AUCo 24%.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny vplazmě dosahuje 58%. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů vprogramu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.
Biotransformace
In vitrostudie ukázaly, že vorikonazol se metabolizujeizoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu PInterindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivostudie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20% asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolizmem vorikonazolu 3-5%.Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu jejich homozygotních protějšků sextenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují vprůměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich
homozygotní protějšky sextenzivním metabolizmem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a kcelkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2% dávky se vylučuje
vnezměněné podobě močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit vmoči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80% radioaktivity a 83% po opakovaném perorálním podání. Většina celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při Vzhledem knelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
eliminace vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii sopakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmaxo 83% a
AUCo 113% vyšší než u zdravých mladých mužů staršími muži a zdravými staršími ženami Cmaxa AUC.
Vklinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.
Starší osoby
Ve studii sopakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů 61% a hodnota AUCo 81% vyšší než u zdravých mladých mužů v hodnotách Cmaxa AUCnebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami mladými ženami V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let a
26imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky suspenzifarmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u
dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u
dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů vporovnání sdospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater kvelikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů smalabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem kvěku. Vtěchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.
Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajícíchpacientů byly srovnatelnés expozicemi u
dospělých se stejnýmdávkovacímrežimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12-až 14letí dospívajícístělesnou
hmotnostíméně než 50 kg měli užívat dětské dávky Porucha funkce ledvin
Ve studii sjednorázovou perorální dávkou <20ml/minVazba vorikonazolu na bílkoviny vplazmě byla u jedinců srůzným stupněmporuchy funkce ledvin
podobná Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce cirhózou jater funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Vestudii sperorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCu jedinců se středně těžkou
cirhózou jater denně a jedinců snormální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty stěžkou cirhózou jater klasifikace