Vfend Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovouaplikaci–triazolové deriváty,ATC kód:
J02ACMechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok vbiosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje snásledným úbytkem
ergosterolu vbuněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než
krůzným enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.
Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml 4380 ng/mlPozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat zklinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitrovorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům CandidaC. albicansvorikonazol vykazuje in vitrofungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporiumnebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida,včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua aC.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.
Další léčené mykotické infekce případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis,Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetněP. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon,včetně T. beigelii.
In vitroaktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, aHistoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo kinhibici při koncentracích vorikonazolu vrozmezí od 0,05 do 2 g/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia aSporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky kdispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka,zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata aC. krusei. Minimální inhibiční koncentrace všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Přesto, in vitroaktivita vorikonazolu vůči druhům Candidanení stejná. Zejména u C. glabratajsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
EUCAST hraniční hodnoty
Candida aAspergillus spp.Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
≤S Candida albicans10,060,Candida dubliniensis10,060,Candida glabratanejsou stanovenynejsou stanoveny
Candida kruseinejsou stanovenynejsou stanoveny
Candida parapsilosis10,1250,Candida tropicalis10,1250,Candida guilliermondii2nejsou stanovenynejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druh roduCandidanejsou stanovenynejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4VV
Aspergillus nidulans4VV
Aspergillus flavusmlvyeÚ yScmeplmí5nejsou stanovenyAspergillus nigermlvyeÚ yScmeplmí5nejsou stanovenyAspergillus terreusmlvyeÚ yScmeplmí5nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na konkrétní
druhnejsou stanovenynejsou stanoveny
1ĚI.ŮÁ T DR2ŮRNÚIF Č0ý JÁ3TRŽ J4arŮV Ů.KR Ů.KÁ1Á 2RTŽ2 D1aMÚŮNFIÁMRNFMěI T. IŽTo 4RUÚMRJÚNk Ú URMŽ2 T. JpT1.2MÁ URNJÉ2ok F4R1aNÁ T. UR1ÚKRÉÚNRů.CORMŽ2 Ů..řFTNŽ3. 2ěMÚ4 RM1FŮFrMV R2URJz2F UÉR URNJÉ4.ŮVF4R1aNÁTDR2ŮRNÚIF Č0ý
JÁJ. JpŮ.í .UF2.IFR1RSFrMV Uů.2z1ÁŮ.KR 3FI KÁ1Á ÉRJŮÁC eRUŽ1Úr. 2FJRMVDR NÁUŽ C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis aC. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
2Hodnoty epidemiologických předělů 3Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druhbyly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
ajsou nezávislé na distribuci hodnot MIC uurčitýchdruhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
4Oblast technické nejistoty klinických situacích jeho dostatečná expozice.
5Hodnoty ECOFF protyto druhyjsou obecně ojedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
6Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek vtéto části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus–účinnost u pacientů saspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitrofungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
zhlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B vprimární léčbě akutní invazivníaspergilózy
byly prokázány votevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů sporuchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou
6mg/kg každých 12hodin po dobu prvních 24hodin následovanou udržovací dávkou 4mg/kg
každých 12hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v
dávce 200mg každých 12hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10dnů vorikonazolu byla 76 dnů Uspokojivá celková odpověď možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetřenípacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců srizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli versus host diseasemortalitouStudie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, shematologickými
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.
Kandidové sepse u pacientůbez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání srežimem amfotericinu B a následně flukonazolu vprimární léčbě
kandidemiebyla prokázána votevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
ztéto studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15dnů vobouskupinách. Vprimární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijnímu léčivému přípravkuhodnotil
Výbor pro vyhodnocení údajů všech klinických známek a symptomů infekce, seradikací Candida zkrve a infikovaných hlubokých
tkání za 12týdnů po ukončení léčby po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. Vtéto analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41% pacientů zobou léčebných ramen.
Vsekundární analýze, která vycházela z DRC onejzazším hodnotitelném časovém okamžiku ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12týdnů po EOTa 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném
výsledku vkaždém ztěchto časovýchokamžiků jsou znázorněna vnásledující tabulce.
Časový okamžikVorikonazol
týdny po EOT 125 týdnů po EOT 104 12 týdnů po EOT 104 Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů stěžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem Candida předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná.Úspěšná odpověď byla pozorována u
24 pacientů než C.albicansbyl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.kruseiu 6/8 vyvolaných C. glabrata hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.
Infekce způsobené druhy Scedosporiuma Fusarium
Bylo zjištěno,že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:
Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 10 částečných odpovědíodpovědipozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.
Druhy Fusarium: 7 Ztěchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1infekcivedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované
infekce. Další čtyři pacienti sfusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela,nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí –účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván sitrakonazolem jako primární profylaxe votevřené, srovnávací,
multicentrické studii sdospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat vprofylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100dní po HSCT nebo pravděpodobné IMI po dobu 180dní po HSCT. Modified intent-to-treat zahrnovala 465příjemců alogenního HSCT, přičemž 45% pacientů mělo AML. 58% všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224pacientů užívalo vorikonazol a 241užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96dní a u itrakonazolu 68dní.
Vtabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:
CílestudieVorikonazol
N=Itrakonazol
N=Rozdíl vprocentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti P-
hodnota
Úspěch ke dni 180*109 Úspěch ke dni 100 121 Dokončilo alespoň 100dnů
profylaxe hodnoceným lékem
120 pravděpodobná IMI do dne 3 pravděpodobná IMI do dne 2 pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
03 **Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě prorandomizaci
V tabulkách níže je uvedena míravýskytu průlomových IMI do dne180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:
AML
CílestudieVorikonazol
Itrakonazol
a 95% interval spolehlivosti Průlomová IMI –den 1801 Úspěch ke dni 180*55 * Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získanýpo úpravě prorandomizaci
Myeloablativní přípravné režimy
CílestudieVorikonazol
Itrakonazol
a 95% interval spolehlivosti Průlomová IMI –den 1802 Úspěch ke dni 180*70 * Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána připoužití hladiny5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získanýpo úpravě prorandomizaci
Sekundární profylaxe IMI –účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studiebyla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT. PopulaceMITT zahrnovala 40pacientů s předchozí IMI, z nichž 31mělo aspergilózu,
5kandidózu a 4jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5dne.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5% Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózyrelapspředchozí IMIčinila 70,0% Délka léčby
Vklinických studiích se vorikonazolem léčilo 705pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do <18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů sinvazivní kandidózou včetněkandidemievyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz
účinnosti.Upacientů sIA činila celková míra globální odpovědiv6týdnech64,3% globální odpovědiu dětí ve věku od 2 do <12 letčinila40% 77,8% činila míra globální odpovědipři EOT70% činila 88,9% Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty vQTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo zúčastníků
studie vžádné skupině neměl nárůst vQTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.