Verria Bezpečnost (v těhotenství)

a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími
ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných
dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x
denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací
dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními
tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími.
U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí
po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice
u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu
u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická
dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41–60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce
ledvin nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná
(viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity s opakovaným podáním dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický
u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku
gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání
mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy,
včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových
antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při
expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.