Valzap combi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika, valsartan a diuretika.
ATC kód: C09DA03.

Valsartan/hydrochlorothiazid
Valzap Combi 80 mg/12,5 mg:
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(14,9/11,3 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mm Hg) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mm Hg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí na 80 mg valsartanu byl pozorován významně větší pokles průměrného


systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg)
ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mm Hg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ mm Hg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) ve srovnání s
valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).
V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg)
a jak hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), tak valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mm Hg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ mm Hg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem
(29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

Valzap Combi 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg:
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí na 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg
(12,4/7,5 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Navíc došlo k
odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK < 140/90 mm Hg či snížení STK o ≥ 20 mm Hg či
DTK o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve
srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí na 160 mg valsartanu byl pozorován významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,mm Hg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg) ve srovnání s
valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Rozdíl mezi redukcí TK mezi dávkou 160/25 mg a 160/12,5 mg
též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem mg (49 %).
V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) ve
srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy
hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve
srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

Valzap Combi 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg:
Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceních
kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů
užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium
depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.
Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a
morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.

Valsartan


Valsartan je perorálně aktivní a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí
selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené
hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat nezablokovaný
receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan neprojevuje žádnou
částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20000krát) vyšší afinitu pro
receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů
nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při
regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli spojováni s výskytem kašle. V klinických
studiích, kde byl srovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně
(P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 %
oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE
19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo
v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P < 0,05).

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování je
maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky. U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil
redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou
denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk:
58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním
nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za týdnů bylo UAE sníženo (p < 0,001) o 42 % (-24,2 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1)
u valsartanu a přibližně o 3 % (-1,7 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a
to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie
pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s
hypertenzí (krevní tlak=150/88 mm Hg) a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 μg/min; 700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti
byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou
denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro
redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu
snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95%
interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až
54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u
pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,


akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo prokázáno, že v
renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.
Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání s
valsartanem je snížení sérového draslíku méně výrazné než při monoterapii hydrochlorothiazidem.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥
50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), která vzrostla na 3,9 (3,4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).