Valsacor Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, samotní, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně
(P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 %
oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE,
19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo
v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P < 0,05).

Hypertenze
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání
je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo
během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je
dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími


klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí, diabetes 2 typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování
albuminu močí. Ve studii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) bylo dosaženo
redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu
(5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2 typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů)
a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE
sníženo (p<0,001) o 42 % (-24,2 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu
a přibližně o 3 % (-1,7 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že
byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie pomocí valsartanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci
UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mm Hg) a s diabetem 2 typu, albuminurií
(průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru
= 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky
valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo
k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu
160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% interval
spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní
redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Hypertenze

Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pacientů ve věku od 6 do méně než 18 let a u 165 pacientů ve věku 1 až let. Onemocnění ledvin a močového systému, a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které
potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.

Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící < 35 kg


10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící ≥ 35 kg
dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan
snížil systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce.
Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká, střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8,
10, respektive o 12 mm Hg z výchozí hodnoty. Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď
pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří
pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu, byl systolický tlak o -4 a -7 mm Hg nižší
než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali nízkou dávku valsartanu bylo snížení
systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Obecně byl na dávce
závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč všemi demografickými podskupinami.

Ve druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů ve věku od 6 do méně než 18 let, byli
vhodní pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti
vážící mezi ≥ 18 kg a < 35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi ≥ 35 kg a
< 80 kg dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící ≥ 80 kg užívali 320 mg
valsartanu nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů,
kteří užívali valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (u non-inferioritního testu p < 0,0001).
Konzistentní výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mmHg a
8,5 mmHg u valsartanu, respektive enalaprilu.

Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až
17 let, byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥ 95 percentil pro věk,
pohlaví a výšku) po dobu 18 měsíců, pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového počtu
150 pacientů, kteří se účastnili této studie, byly souběžně podány antihypertenzní léky 41 pacientům.
Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich hmotnostní kategorie.
Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do < 35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti s tělesnou hmotností
≥ 35 až < 80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 až < 160 kg dostali dávku
160 mg. Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány na 80 mg, 160 mg a
320 mg. Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n = 75) měla CKD, z nichž 29,3 %
(pacientů) 44 mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) nebo 3. stupně (GFR 30-ml/min/1,73 m2). Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů bylo 14.9 mmHg
(výchozí hodnota 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a
11,5 mmHg u pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli
celkové kontroly krevního tlaku (systolického a diastolického BP < 95 percentilu), bylo mírně vyšší
u skupiny CKD (79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %).

Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie u 291 pacient od 1 roku do 5 let. V těchto studiích nebylo zařazeno
žádné dítě mladší 1 roku.

V první studii s 90 pacienty nebyla prokázána odpověď na dávku, ale ve druhé studii se 75 pacienty
byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního tlaku.
Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na dávku
valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď na
0,25 mg/kg nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného
systolického krevního tlaku (MSBP)/ průměrného diastolického krevního tlaku (MSDBP) u valsartanu
4,0 mg/kg v porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg; (p = 0,0157 /
p < 0,0001). Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s valsartanem 4,0 mg/kg
v porovnání s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).

Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u všech
podskupin dětských pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Viz bod 4.2 informující
o použití u dětí.