Valsacombi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika
ATC kód: C09DA
Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnujících pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze po 12,5 mg hydrochlorothiazidu, byl pozorován významně
větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem
12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc vykazovalo
významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení
≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání
s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli
adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 80 mg, byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/
hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a



valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď
(diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %) a
valsartanem 160 mg (37 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem
(1,9/4,1 mmHg) a jak s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) tak s valsartanem 80 mg
(8,8/8,6 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní
tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid
80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli
adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován významně větší
pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem
25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak
<140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku ≥20 mmHg nebo snížení diastolického
krevního tlaku ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve
srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli
adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/
hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg
(12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení krevního
tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc významně
vyšší procento pacientů vykazovalo odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo
snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a
160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg
(22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď
na léčbu (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve
srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem
12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován
významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem
25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak
<140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku ≥20 mmHg nebo snížení diastolického
krevního tlaku ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %)
ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší



pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/
hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení
krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc
vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo
snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a
160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg
(22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď
(diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve
srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapiemi, tedy hydrochlorothiazidem
12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartenem 320 mg, byl pozorován významně větší
pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/
hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg rovněž dosáhl statistické
významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak
<90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg
(75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg
(24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (14,5/10,mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento
pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání s placebem (45 %)
a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60 %),
hydrochlorothiazidem 25 mg (66 %) a valsartanem 320 mg (69 %).

V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartenem 320 mg, byl pozorován významně větší
pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/
hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg rovněž dosáhl statistické
významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak
<90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg
(75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg



(24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg
(14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší
procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení ≥10 mmHg) při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání s
placebem (45 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60 %),
hydrochlorothiazidem 25 mg (66 %) a valsartanem 320 mg (69 %).

Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických studiích kombinace
valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících
25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických studiích kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium depleční
účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.

Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a
morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.

Valsartan
Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí
selektivně na subtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené
hladiny Ang II v krevní plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek na receptor AT1. Valsartan
nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu k receptoru AT1 a má mnohem (zhruba 20000x)
vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal či blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE, rovněž známý jako kininasa II, který přeměňuje Ang I na Ang II a
degraduje bradykinin. Jelikož neexistuje žádný účinek na ACE a žádná potenciace bradykininu nebo
substance P, je nepravděpodobné, že by působení antagonistů angiotensinu II souviselo s kašlem.
V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle
významně (P <0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE
(2,6 % proti 7,9 %). V klinické studii u pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitory
ACE zaznamenalo kašel 19,5 % osob ve studii dostávajících valsartan a 19,0 % osob dostávajících
thiazidové diuretikum ve srovnání s 68,5 % osob léčených inhibitorem ACE (P <0,05). Podávání
valsartanu pacientům s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po podání jedné perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 4 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 h po podání. Během opakovaného podávání je
maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2 až 4 týdnů a toto
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování
albuminu močí. Studie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila redukci
vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů)
s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE
sníženo (p <0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % CI: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–
1,7 μg/min; 95 % CI: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné
hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala



účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s
diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin
(průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících
jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této
studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36% oproti počáteční
hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47%) a o 44% u valsartanu 320 mg
(95% interval spolehlivosti: 31 až 54%). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo
klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Ukázalo se, že v kůře
ledvin existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika
a inhibici transportu NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá
v inhibici Na+Cl- symportu, pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž se ovlivňuje
mechanismus reabsorpce elektrolytů: přímo zvýšením exkrece sodíku a chloridů v přibližně stejném
poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snížením objemu krevní plazmy, s následným
vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke
snížení sérového hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II,
takže při souběžném podání s valsartanem je snížení sérového draslíku méně výrazné než při
monoterapii hydrochlorothiazidem.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23 – 1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) u SCC. Jednoznačný
vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie
naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu
odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin.
Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7 – 2,6), která vzrostla
na 3,9 (3,0 – 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 – 10,5) v případě nejvyšší



kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).