Valproat chrono sandoz Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích prováděných na zvířatech se prokázalo, že kyselina valproová je teratogenní.

Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a funkčním
změnám sluchového systému u potkanů a myší.

Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával
opravu DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo protichůdných
výsledků při teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním podání, převládající
cestě podání u člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní dřeni potkanů ani
dominantní letální účinky u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila počet zlomů vláken DNA
a poškození chromozomů u hlodavců. V publikovaných studiích byly navíc hlášeny zvýšené výměny
sesterských chromatid u pacientů s epilepsií vystavených valproátu ve srovnání s neléčenými
zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však byly získány při porovnání údajů u pacientů s epilepsií
léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s epilepsií. Klinický význam těchto nálezů
týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3.
generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní
mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání v
dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.

U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější k
nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci není
známa.

Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).