Tulip Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou. Po perorálním
podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 %
biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá
připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo first-pass
metabolizmu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z více než 98 %
na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že
by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z
plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob
než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace
V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6 – 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů – stupeň 1 dle Tannerovy stupnice
(n=15)), nebo atorvastatin 10 mg a 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň
≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)).
V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou
tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při
alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o
10 % nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a
nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo
na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x
vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh
skóre B).

Polymorfizmus SLOC1BNa jaterním zpětném vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí
transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu
kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání
atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky na účinnost přípravku nejsou známy.