Triplixam Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, kombinace. ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů a
diuretika. ATC kód: C09BXTriplixam je kombinovaný přípravek obsahující tři antihypertenzní látky s doplňkovým účinkem ke kontrole
krevního tlaku u pacientů s hypertenzí. Argininová sůl perindoprilu je inhibitor
angiotenzin-konvertujícího enzymu, indapamid je diuretikum typu chlorosulfamoylu a amlodipin je blokátor
kalciových kanálů dihydropyridinové skupiny.
Farmakologické vlastnosti přípravku Triplixam vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek podávaných
samostatně. Kromě toho kombinace perindoprilu a indapamidu má aditivní synergistický antihypertenzní
účinek obou složek.

Mechanismus účinku

Perindopril
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní

heptapeptidy.

Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách,
aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní
tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Indapamid
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům,
který působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a
chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má
antihypertenzní účinek.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista
kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk
hladkého svalstva cévních stěn.

Farmakodynamické účinky

Perindopril/indapamid
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril/indapamid na dávce závislý
antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.
V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými
látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

Perindopril
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin.
Po 24 hodinách stále přetrvává vysoký stupeň reziduálního blokujícího účinku na angiotenzin-konvertující
enzym, přibližně 80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního tlaku dosaženo během jednoho měsíce a
přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Indapamid
V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka by
neměla být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Amlodipin
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud
zcela určen, avšak je známo, že roli hrají následující dva mechanismy:

- Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu
energie a kyslíkových nároků v myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu u pacientů s
koronárními spazmy (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i
vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu nevyskytuje
akutní hypotenze.
Amlodipin nebyl spojován s nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami plazmatických hladin lipidů
a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Vliv přípravku Triplixam na morbiditu a mortalitu nebyl studován.

Perindopril/indapamid:
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky
účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI)
120 g/m2 u mužů a 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající 2,5 mg
perindopril-arginine)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby.
Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg (odpovídající 10 mg
perindopril-arginin) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo
léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (-
10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi
skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu v porovnání se schválenými
dávkami perindoprilu/indapamidu 2,5mg/0,625mg a perindoprilu/indapamidu 5mg/1.25mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl - 5,mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p =
0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Studie ADVANCE byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, 2x2 faktorová studie s cílem určit
přínos snížení krevního tlaku fixní kombinací perindopril/indapamid versus placebo při současné standardní
terapii (dvojitě slepé srovnání) a léčbě gliklazidem MR založené na strategii intenzivní kontroly glukózy
(HbA1c cílová hodnota 6,5 % nebo nižší) versus standardní kontrola glukózy (PROBE (Prospektivní
randomizovaná otevřená studie se slepým vyhodnocením) na makrovaskulární a mikrovaskulární příhody u
pacientů s diabetem 2. typu.
Primární hodnotící parametr byl složen z významných makrovaskulárních (kardiovaskulární úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda) a mikrovaskulárních (nově nebo zhoršující se nefropatie
a onemocnění očí) příhod.
Celkově bylo zahrnuto do studie 11 140 pacientů s diabetem 2. typu (průměrné hodnoty: věk 66 let, BMI kg/m2, trvání diabetu 8 let, HbA1c 7,5 % a STK/DTK 145/81 mmHg). Mezi nimi bylo 83 % hypertenzních
pacientů, 32 % a 10 % mělo v anamnéze makro- nebo mikrovaskulárního onemocnění a 27 % mělo
mikroalbuminurii. Současná terapie zahrnovala léky na snížení krevního tlaku (75 %), hypolipidemika (%, hlavně statiny 28 %), aspirin nebo další antiagregační léky (47 %).
Po 6 týdnech zaváděcí fáze na otevřené kombinaci perindopril/indapamid a běžné léčbě na snižování
glukózy byli pacienti randomizováni na placebo (n=5571) nebo na kombinaci perindopril/indapamid
(n=5569).
Po průměrné délce sledování 4,3 roku došlo u skupiny léčené perindopril/indapamidem k signifikantnímu
snížení relativního rizika v primárním sledovaném parametru o 9 % (95% CI (0,828;0,996), p=0,041). Tento
přínos byl dán signifikantním snížením relativního rizika celkové mortality o 14 % (95% CI (0,75;0,98),
p=0,025), kardiovaskulárního úmrtí o 18 % (95% CI (0,68;0,98), p=0,027) a celkových renálních příhod o % (95% CI (0,74;0,86), p<0,001 u skupiny léčené perindopril/indapamid ve srovnání s placebem.
V podskupině hypertenzních pacientů bylo snížení relativního rizika kombinovaných hlavních
makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod o 9 % u skupiny léčené perindopril/indapamid ve srovnání
s placebem (95% CI (0,82;1,00), p=0,052).
Zde došlo také k signifikantnímu snížení relativního rizika celkové mortality o 16 % (95% CI (0,73;0,97),
p=0,019), kardiovaskulárního úmrtí o 20 % (95% CI (0,66;0,97), p=0,023) a celkových renálních příhod o
20 % (95% CI (0,73;0,87), p<0,001) u skupiny léčené perindopril/indapamid ve srovnání s placebem.
Přínosy snížení TK byly nezávislé na přínosech sledovaných na strategii intenzivní kontroly glukózy.

Amlodipin
Randomizovaná, dvojitě slepá studie morbidity a mortality nazvaná Studie antihypertenzní a
hypolipidemické léčby k prevenci srdečního záchvatu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších léků: amlodipinu 2,5-10 mg/d
(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/d (inhibitor ACE) v léčbě první volby s thiazidovým
diuretikem chlorthalidonem 12,5-25 mg/d u mírné až středně těžké hypertenze.
Randomizováno bylo celkem 33 357 hypertoniků ve věku 55 a více let, kteří byli sledováni průměrně
4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční včetně:
předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (> 6 měsíců před zařazením) nebo
zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu
(36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiogramem nebo echokardiografem (20,9 %), aktuální kouření (21,9 %).
Primárním hodnotícím parametrem byl souhrn fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu
myokardu. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v primárním hodnotícím parametru mezi léčbou založenou
na amlodipinu a léčbou založenou na chlorthalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Ze sekundárních
parametrů byl výskyt srdečního selhání (součást sdruženého kardiovaskulárního hodnotícího parametru)
signifikantně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlorthalidonem (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Léčba amlodipinem a léčba chlorthalidonem se však
signifikantně nelišily v celkové mortalitě. RR 0,96 (95% CI [0,89-1.02] p=0,20).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Pediatrická populace
Údaje o použití přípravku Triplixam u dětí nejsou k dispozici.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Triplixam u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u dětí viz bod 4.2).