Trexan Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trexan 2,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje methotrexatum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 39,9 mg laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Žluté, kulaté, konvexní, neobalené tablety s vyrytým „M 2,5“ na jedné straně o průměru 6 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů.
Závažná, nereagující, invalidizující psoriáza, která dostatečně nereaguje na jiné formy léčby, jako je
fototerapie, PUVA a retinoidy, a závažná psoriatická artritida u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Revmatoidní artritida a psoriáza

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání methotrexátu
a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem.

Důležité upozornění ohledně dávkování přípravku Trexan 2,5 mg tablety

V rámci léčby revmatických onemocnění, psoriázy nebo psoriatické artritidy se přípravek Trexan
(methotrexát) musí užívat pouze jednou týdně. Nesprávné dávkování přípravku Trexan
(methotrexátu) může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně úmrtí. Přečtěte si
velmi pozorně tento bod souhrnu údajů o přípravku.


Předepisující lékař musí zajistit, že pacienti nebo jejich pečovatelé budou schopni dodržovat režim
dávkování jednou týdně.
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.

Pro některé doporučené dávky je vhodnější použít jinou sílu přípravku, která je dostupná na trhu.

Revmatoidní artritida
Obvyklá dávka je 7,5-15 mg jednou týdně. Dávka může být postupně upravena, aby se dosáhlo
optimálního účinku, ale neměla by být překročena celková týdenní dávka 20 mg. Po dosažení odpovědi
by mělo dojít ke snížení na nejnižší možnou účinnou dávku, které je ve většině případů dosaženo během
týdnů.

Psoriáza
Před zahájením léčby je doporučeno podat pacientovi zkušební dávku 2,5-5,0 mg aby byly vyloučeny
neočekávané toxické účinky. Pokud jsou po 1 týdnu laboratorní testy normální, léčba může být zahájena.
Obvyklá dávka je 7,5–15 mg jednou týdně. Pokud je to nutné, celková týdenní dávka může být zvýšena
až na 25 mg. Po dosažení odpovědi by mělo dojít ke snížení na nejnižší možnou účinnou dávku, které
je ve většině případů dosaženo během 4 až 8 týdnů.

Pacient by měl být plně seznámen s rizikem léčby a lékař musí věnovat zvláštní pozornost projevům
jaterní toxicity prováděním funkčních jaterních testů před zahájením léčby a opakovaně ve 2 až měsíčních intervalech během léčby. Cílem léčby je po dosažení optimální klinické odpovědi snížení
dávkování léku na nejnižší možné množství a co nejdelší možné prodloužení klidové fáze. Používání
methotrexátu by mělo umožnit návrat ke konvenční topické terapii, která by měla být podporována.

Podávání starším pacientům
Methotrexát musí být starším pacientům podáván s extrémní opatrností a měla by být zvážena redukce
dávky vzhledem ke sníženým jaterním a ledvinným funkcím a k nižším reservám folátu ve vyšším věku.

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacientům se současným nebo prodělaným jaterním onemocněním, zvláště způsobeným alkoholem,
musí být methotrexát podáván s velikou opatrností (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být methotrexát používán s opatrností (viz body 4.3 a 4.4).
Dávka má být upravena následujícím způsobem:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100%
30-59 50%
< 30
viz body 4.3 a 4.methotrexát nesmí být použit

Použití u pacientů se třetím distribučním prostorem (pleurální efuze, ascites)
Jelikož poločas methotrexátu může být u pacientů se třetím distribučním prostorem prodloužen až na
čtyřnásobek normální délky, může být nutné snížení dávky nebo, v některých případech, přerušení
podávání methotrexátu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná porucha funkce jater.
Závažná porucha funkce ledvin.
Předcházející krevní dyskrázie, jako je např. hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo
závažná anémie.
Alkoholismus.
Závažná akutní nebo chronická infekce a imunodeficitní syndrom.
Stomatitida, vředy v dutině ústní a známá aktivní gastrointestinální vředová choroba.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6.).
Během léčby methotrexátem nesmí být současně prováděno očkování živými vakcínami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití


Dávkování při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy a psoriatické artritidy:
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.
Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacient chápe, že přípravek Trexan se musí užívat pouze
jednou týdně.
Pacienty je třeba poučit, že je nutné, aby dodržovali užívání přípravku jednou týdně.

Upozornění
Methotrexát smějí používat pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapií antimetabolity.

Pacienty je nutné v průběhu léčby řádně sledovat, aby bylo možné zjistit známky případných toxických
účinků nebo nežádoucích účinků a vyhodnotit je s minimální časovou prodlevou.

Vzhledem k možnému výskytu závažných či dokonce fatálních toxických reakcí musí ošetřující lékař
pacienta důkladně poučit o příslušných rizicích (včetně časných známek a symptomů toxicity) a
doporučit mu příslušná bezpečnostní opatření. Pacienti musí být informováni o tom, že se musejí
urychleně obrátit na lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky předávkování, a že je nutné tyto
symptomy sledovat (včetně pravidelných laboratorních testů).

Dávky překračující 20 mg za týden mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity, zejména s
útlumem funkce kostní dřeně.

Vzhledem ke zpomalenému vylučování methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné tyto
pacienty léčit se zvláštní opatrnosti a pouze nízkými dávkami methotrexátu (viz body 4.2 a 4.3).

Pokud je bezpodmínečně nutné používat methotrexát u pacientů se závažným onemocněním jater,
zejména je-li spojeno s užíváním alkoholu, je nutné jej používat s maximální opatrností (viz body 4.2 a
4.3).

Současné užívání s hepatotoxickými nebo hematotoxickými léky (DMARD – onemocnění modifikující
antirevmatické léky, např. leflunomid) není doporučeno.

Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální pneumonie, často s eozinofilií, a byla hlášena úmrtí.
Typické příznaky zahrnují dušnost, kašel (zvláště suchý, neproduktivní kašel), bolest na prsou a
horečku, pacienty je třeba kontrolovat při každé návštěvě. Pacienti musejí být informováni o riziku
pneumonitidy a o nutnosti okamžitě informovat lékaře při výskytu trvalého kašle a dušnosti. U pacientů
s příznaky pneumonie musí být léčba methotrexátem vysazena a je nutné provést vyšetření (včetně
RTG) k vyloučení infekce a tumorů. Pokud methotrexát vyvolá plicní onemocnění, musí být zahájena
léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem nesmí být obnovena.

Methotrexátem vyvolaná plicní onemocnění jako např. pneumonitida se mohou objevit akutně kdykoli
v průběhu léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla pozorována při jakékoli dávce (včetně nízkých
dávek 7,5 mg/týden).

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní
alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při
podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

Při léčbě psoriázy methotrexátem byla hlášena úmrtí.

Použití methotrexátu při léčbě psoriázy musí být omezeno na pacienty s těžkou nezvládnutelnou
invadilizující nemocí, kteří adekvátně nereagují na jiné formy léčby a pouze v případě potvrzení
diagnózy biopsií a/nebo dermatologickou konzultací.

Před zahájením léčby, během léčby i po ukončení terapie musí být pečlivě kontrolován celý krevní
obraz. Pokud se objeví klinicky významný pokles počtu bílých krvinek nebo destiček, methotrexát musí
být okamžitě vysazen. Pacienti musejí být poučeni, aby hlásili všechny příznaky nebo známky infekce.

Methotrexát může působit hepatotoxicky, zvláště ve vysokých dávkách a po prolongovaném podávání.
Byla hlášena atrofie jater, nekróza, cirhóza, tukové změny a periportální fibróza. Jelikož se změny
mohou objevit bez předchozích příznaků gastrointestinální nebo hematologické toxicity, je důležité
kontrolovat jaterní funkce před zahájením léčby a pravidelně během léčby.

Jaterní testy
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní
abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy
nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V
případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.
Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba
kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater. Jaterní
biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související
s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu,
trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu
dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických
léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a
4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli zvýšení
hladin aminotransferáz.

Funkci ledvin je nutné pečlivě sledovat na základě testů renálních funkcí a analýzy moči před léčbou,
během léčby a po ukončení terapie. V případě zvýšené hladiny sérového kreatininu je nutné dávku
methotrexátu snížit. Jelikož je methotrexát vylučován především ledvinami, v případě poruchy funkce
ledvin se mohou očekávat jeho zvýšené koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.
V případech možné poruchy funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nutné pečlivé monitorování. To
je důležité především při současném podávání léků ovlivňujících vylučování methotrexátu,
způsobujících poškození ledvin (např. NSAID) a léků, které mohou způsobit poruchy krvetvorby. U
pacientů s poruchou funkce ledvin není současné podávání NSAID doporučeno. Toxicitu methotrexátu
může zvýšit také dehydratace.

Průjem a ulcerativní stomatitida jsou častými toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak se
může objevit hemoragická enteritida a smrt v důsledku proděravění střeva. Pokud se objeví
hematemeze, černě zbarvená stolice či krev ve stolici, musí se léčba methotrexátem ukončit.

Také stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou v důsledku
zvýšené hladiny léčivé látky zvyšovat toxicitu methotrexátu. V těchto případech je až do ústupu
symptomů nutné léčbu methotrexátem přerušit. Je důležité, aby byla do 48 hodin po zahájení terapie
zjištěna jakákoli vyšší hladina léčivé látky, jinak může dojít k ireverzibilní toxicitě methotrexátu.

Methotrexát působí imunosupresivně a imunologická odpověď na současnou vakcinaci může být
snížena. Proto během léčby nesmí docházet k očkování živými vakcínami.

Imunosupresivní účinek methotrexátu musí být vzat v úvahu v případě, kdy imunitní odpověď pacienta
je důležitá nebo nezbytná. Zvláštní pozornosti je třeba v případě inaktivní chronické infekce (např.
herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C), která může být aktivována.

Před zahájením léčby methotrexátem je doporučeno provést RTG vyšetření hrudníku.

Pleurální výpotky a ascity musí být odstraněny drenáží před zahájením léčby methotrexátem.

Při současném užívání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a některých nesteroidních
antiflogistik (NSAID) byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně úmrtí.

Při léčbě revmatoidní artritidy může pokračovat léčba kyselinou acetylosalicylovou a nesteroidními
antiflogistiky (NSAID), tak jako nízkými dávkami steroidů. Přesto musí být bráno v úvahu, že současné
užívání NSAID a methotrexátu může zvýšit riziko toxicity. U pacientů s terapeutickou odpovědí na
léčbu methotrexátem může být dávka steroidů postupně snížena.

Interakce mezi methotrexátem a jinými antirevmatiky, jako je zlato, penicilamin, hydroxychlorochin,
sulfasalazin a dalšími cytotoxickými léčivy nebyly úplně prostudovány a současné užívání může
znamenat zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků.

Současné užívání antagonistů folátu jako je trimetoprim/sulfamethoxazol způsobilo ve vzácných
případech akutní megaloblastickou pancytopenii.

Rozvoj akutní toxicity methotrexátu u pacientů si může vyžádat léčbu kyselinou folinovou. U pacientů
s revmatoidní artritidou nebo psoriázou může vést podávání kyseliny listové nebo kyseliny folinové ke
snížení toxicity methotrexátu jako např. gastrointestinálních symptomů, stomatitidy, alopecie a zvýšené
hladiny jaterních enzymů.

Před zahájením podávání kyseliny listové se doporučuje zkontrolovat hladinu vitaminu B12, zejména u
dospělých od 50 let věku, protože užívání kyseliny listové může maskovat nedostatek vitaminu B12.

Vzhledem k tomu, že se u pacientů s nádorovým onemocněním léčených methotrexátem vyskytly
případy encefalopatie/leukoencefalopatie, nelze jejich výskyt vyloučit ani u pacientů bez onkologických
indikací.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6). Před užitím přípravku Trexan je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny
ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná
antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Opatření

Před zahájením léčby nebo obnovením léčby po období klidu musejí být zhodnoceny funkce ledvin,
jater a kostní dřeni a to anamnesticky, fyzikálním vyšetřením a laboratorními testy.

Systémová toxicita methotrexátu může také být zvýšena u pacientů s renální dysfunkcí, ascity nebo
jinými výpotky, vlivem prodlouženého sérového poločasu

U pacientů užívajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy, v tomto případě
musí být léčba ukončena. Potlačení lymfomu ukazuje na spontánní regresi vyžadující zahájení
cytotoxické léčby.

Pacienti v průběhu léčby musejí být velmi pečlivě kontrolováni, aby příznaky možné toxicity nebo
nežádoucích účinků byly odhaleny a zhodnoceny s minimálním zpožděním. Předchozí vyšetření a
periodické hematologické kontroly jsou nezbytné pro bezpečné užití methotrexátu při chemoterapii,
jelikož jeho častým účinkem je hematopoetická suprese. Ta se může objevit bez varovných příznaků při
zdánlivě bezpečném dávkování, a při jakémkoli vážném pokles počtu krevních tělísek je nutné okamžitě
přerušit léčbu methotrexátem a zahájit vhodnou terapii.

Obecně jsou následující laboratorní testy doporučeny jako součást nezbytného klinického zhodnocení a
vhodného monitorování pacienta užívajícího methotrexát: kompletní hemogram, hematokrit, rozbor
moči, funkční testy ledvin, funkční testy jater a RTG vyšetření.

Cílem je zjistit jakoukoli orgánovou dysfunkci nebo systémové poškození. Testy musejí být provedeny
jak před zahájením léčby a ve vhodných intervalech během léčby, tak i při ukončení léčby.

Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena jeho
vytěsněním jiným lékem jako např. salicyláty, sulfonamidy, fenytoinem a některými antibakteriálními
léky jako je tetracyklin, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tyto léky, zvláště salicyláty a
sulfonamidy, tak jako antibakteriální léky, hypoglykemika a diuretika nesmějí být současně
s methotrexátem podávány do doby, než bude znám význam této interakce.

Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit reakci na
methotrexát.

Methotrexát musí být užíván s extrémní opatrností u pacientů s přítomností/anamnézou infekce,
peptického vředu, ulcerózní kolitidy, vyčerpaných pacientů a pacientů vyššího věku. Použití u pacientů
s aktivní gastrointestinální vředovou chorobou je kontraindikováno. Pokud se během léčby objeví vážná
leukopénie, může se objevit bakteriální infekce a stát se velmi nebezpečnou. Obvykle je v tomto případě
léčba methotrexátem přerušena a zahájena léčba antibiotiky. V závažných případech útlumu kostní
dřeně může být nezbytná infuze krve nebo krevních destiček.

Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu objevit znovu (tzv. „recall“
dermatitida). Při současném působení UV záření a podávání methotrexátu může dojít ke zhoršení
psoriatických lézí.

Po podání jednorázové dávky nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých
případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellova syndromu) nebo
Stevens-Johnsonova syndromu.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí
galaktosy, vrozenou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Po absorpci je methotrexát částečně vázán na sérový albumin. Některé léky (např. salicyláty,
sulfonamidy, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, deriváty
aminofenazonu, kyselina p-aminobenzoová, thiazidová diuretika, perorální antidiabetika a doxorubicin)
tuto vazbu snižují. V případě současného užívání se může toxicita methotrexátu zvýšit. Jelikož
probenecid a slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika a pyrazoly, snižují tubulární sekreci,
je třeba veliké opatrnosti při jejich současném užívání s methotrexátem.

Perorální antibiotika, jako jsou tetracyklin, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá
antibiotika, mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo mohou interferovat s
enterohepatálním oběhem inhibicí střevní flóry a potlačením metabolismu methotrexátu bakteriemi.

Současnému užívání s dalšími potenciálně nefrotoxickými, hematotoxickými a hepatotoxickými léky
(např. sulfasalazin, leflunomid a alkohol) by mělo být zabráněno. Zvláštní pozornost musí být věnována
kontrole pacienta užívajícího methotrexát spolu a azathioprinem a retinoidy.

Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvýšit riziko rozvoje pancytopenie.

Antibiotika, jako jsou peniciliny (např. amoxicilin), glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a
cefalotin, mohou v jednotlivých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může
docházet ke zvýšení jeho koncentrace v séru, což je doprovázeno hematologickou a gastrointestinální
toxicitou.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) by neměly být podávány před nebo souběžně s vysokými
dávkami methotrexátu. Byly popsány případy, kdy současné podávání nesteroidních protizánětlivých
léků a vysokých dávek methotrexátu vedlo ke zvýšení hladiny a prodloužení poločasu methotrexátu v
séru, což vedlo ke zvýšení hematologické nebo gastrointestinální toxicity.
Při souběžném podávání nesteroidních protizánětlivých léků a salicylátů a nižších dávek methotrexátu
tyto léky snižovaly tubulární sekreci methotrexátu na zvířecích modelech a mohly zvýšit jeho toxicitu.
Navzdory potenciálním interakcím, studie s methotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou obvykle
zahrnují souběžné podávání NSAID bez zjevných problémů. Je třeba nicméně upozornit, že dávky
používané při revmatoidní artritidě (7,5 až 15 mg/týden) jsou poněkud nižší než dávky používané při
léčbě psoriázy, a tedy že vyšší dávky by mohly vést k neočekávané toxicitě.

Vitaminové přípravky a další přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou snížit
účinek methotrexátu.

V případě (předchozí) léčby pomocí léčivých látek, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň
(např. sulfonamidy, trimethoprim/sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je nutné zvažovat
možnost výskytu poruch krvetvorby.

Souběžná léčba léčivými přípravky, které mohou způsobovat nedostatek kyseliny listové (např.
sulfonamidy, trimethoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Proto je
nutné u pacientů s existujícím nedostatkem kyseliny listové dbát zvýšené opatrnosti.

Při současném užívání methotrexátu a triamterenu byl hlášen útlum kostní dřeně a snížené koncentrace
folátu.

Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost
výskytu závažných hematotoxických nežádoucích účinků methotrexátu.

Současné užívání methotrexátu a omeprazolu prodlužuje eliminaci methotrexátu ledvinami. Současné
užívání s inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může způsobit interakce. V
jednom případě, kde se methotrexát podával spolu s pantoprazolem, došlo k inhibici renální eliminace
metabolitu 7-hydroxymethotrexátu a k výskytu myalgie a třesavky.

Methotrexát může snížit clearance theofylinu, a proto musí být hladina theofylinu monitorována při
současném podávání methotrexátu. V průběhu léčby methotrexátem je třeba se vyhýbat nadměrné
konzumaci nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein,
černý čaj), neboť může docházet ke snížení účinnosti methotrexátu z důvodu možné interakce mezi
methotrexátem a methylxanthiny na adenosinových receptorech.

Je nutné dbát na možnost farmakokinetických interakcí mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížená
hladina methotrexátu v séru) a 5-fluoruracilem (zvýšený poločas eliminace 5-fluoruracilu).

Bylo však hlášeno, že současné podávání levetiracetamu a methotrexátu snižuje clearance methotrexátu
a tím zvyšuje/prodlužuje koncentraci methotrexátu v krvi až na potenciálně toxické hladiny. Hladiny
methotrexátu a levetiracetamu musí být u pacientů léčených touto kombinací pečlivě kontrolovány.

Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátu, a tím vyvolává zvýšenou
toxicitu, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když lze tento účinek omezit
podáním kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podávání oxidu dusného a methotrexátu vyhnout.

Kolestyramin může zvyšovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatální cirkulace.

Při kombinaci s dalšími cytostatiky je nutné uvážit opožděnou clearance methotrexátu.

Radioterapie aplikovaná v průběhu léčby methotrexátem může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání
nebo kostí.

Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu
si tedy může vyžádat úpravu dávkování.

Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexát vést k falešným výsledkům
očkování a dalších vyšetření (imunologických postupů k posouzení imunitní reakce). V průběhu léčby
methotrexátem nesmí být provedena vakcinace živými vakcínami (viz body 4.3 a 4.4).

Při současném užívání s fenytoinem existuje riziko zhoršení křečí způsobené poklesem p.o. absorpce
fenytoinu cytotoxickými látkami a riziko zesílené toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxického léku
zvýšením metabolizmu v játrech prostřednictvím fenytoinu.

Cyklosporin může zesílit účinnost a toxicitu methotrexátu. Při současném užívání existuje riziko
excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.
Kombinovaná léčba methotrexátem a imunomodulačními léčivými přípravky musí být používána
opatrně, zejména v případě ortopedických operací, kde existuje vysoká náchylnost k infekcím.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 3 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství

Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz bod
4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je nutno,
aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení normálního
vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou,
zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno,
že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.
kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).

Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v nízké
dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním léčených jinými
přípravky než methotrexátem.
• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během těhotenství
methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě narozených dětí u
žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než
30 mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.

Kojení
Jelikož methotrexát prostupuje do mateřského mléka a může na kojence působit toxicky, léčba je během
kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Před zahájením léčby je proto nutné kojení ukončit.

Fertilita

Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že
methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou pravděpodobně
po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při léčbě methotrexátem se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS jako je únava a závrať, které mohou
mít malý až středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně incidence a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, frekvenci podání, způsobu podání a
délce léčby methotrexátem.

Při výskytu nežádoucích účinků musí být dávkování sníženo nebo léčba ukončena a musejí být
provedena nápravná terapeutická opatření, např. podání folinátu vápenatého (viz bod 4.2. a 4.4.). Léčba
methotrexátem má znovu pokračovat jen velmi opatrně, po pečlivém zvážení její nezbytnosti, přičemž
je nutné velmi pozorně sledovat, zda se znovu neobjeví známky toxicity.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří útlum kostní dřeně, plicní toxicita,
hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevens-
Johnsonův syndrom.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální poruchy (např.
stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu) a abnormální výsledky jaterních testů
(např. zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), bilirubinu,
alkalické fosfatázy). Dalšími často se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou leukopenie, anemie,
trombocytopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida
často spojená s eozinofilií, ulcerace v dutině ústní, průjem, exantém, erytém a pruritus.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou suprese hematopoetického systému a gastrointestinální
poruchy.

Frekvence nežádoucích účinků je definována:
Velmi časté ( 1/10);
časté ( 1/100 až < 1/10);
méně časté ( 1/1000 až < 1/100);
vzácné ( 1/10000 až < 1/1000);
velmi vzácné (< 1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Infekce Oportunní
infekce
Herpes zoster
Sepse
Sepse končící
úmrtím
Reaktivace
neaktivní
chronické infekce
Novotvar
y
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnují
Lymfom1
cí cysty a
polypy)
Poruchy
krve a
lymfatick
ého
systému
Leukopenie

Útlum kostní
dřeně
Agranulocytó
za
Trombocytop
enie
Anemie
Poruchy
krvetvorby
Megaloblastick
á anemie
Hypogamaglob
ulinemie
Lymfoproliferat
ivní
onemocnění
(viz „popis“
níže)
Lymfadenopati
e
Neutropenie
Aplastická
anemie
Pancytopenie
Eozinofilie
Poruchy
imunitní
ho
systému
Anafylaktická
reakce

Imunosuprese Anafylaktický šok
Alergické reakce

Endokrin
ní
poruchy
Diabetes
mellitus


Psychiatr
ické
poruchy
Deprese
Zmatenost
Změny nálady
Insomnie
Psychózy

Poruchy
nervovéh
o
systému
Bolest hlavy
Ospalost
Závratě
Únava

Vertigo Hemiparéza
Paréza
Podrážděnost
Dysartrie
Afázie
Letargie
Otok mozku
Přechodná
mírná
kognitivní
dysfunkce
Neobvyklé
pocity v hlavě
Konvulze
Bolest, svalová
slabost
Změny vnímání
chuti (kovová
pachuť)
Meningismus
Akutní
aseptická
meningitida
Paralýza
Parestezie/hype
stezie
Encefalopatie/leu
koencefalopatie
Poruchy
oka
Konjunktivitida
Rozmazané
vidění
Postižení zraku
Retinopatie
Poruchy
ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční
poruchy
Perikarditida
Perikardiální
výpotek
Srdeční
tamponáda

Cévní
poruchy
Hypotenze
Tromboembolis
mus

Vaskulitida
Respirač
ní, hrudní
a
mediasti
nální
poruchy
Pneumonie
Intersticiální
pneumonitida
Intersticiální/
pulmonární
fibróza
Dyspnoe
FaryngitidaRespirační
paralýza

Pneumonie
způsobená
patogenem
Pneumocystis
jiroveci a jiné
plicní infekce
Chronická
intersticiální
obstrukční
plicní choroba
Pleuritida
Pleurální
výpotek
Suchý kašel
Intersticiální
alveolitidaEpistaxe
Bronchiální astma
Plicní alveolární
hemoragie

Gastroint
estinální
poruchyStomatitida
Dyspepsie
Anorexie
Nauzea
Zvracení
Bolest
břicha
Vředy v
ústech
Průjem
Gingivitida
Gastrointestinál
ní ulcerace a
krvácení
Enteritida
Meléna
Hematemeza Toxické
megakolon
Pankreatitida

Poruchy
jater a
žlučovýc
h cest
Abnormální
výsledky
jaterních
funkčních
testů
(zvýšení
hladin ALT,
AST,
alkalické
fosfatázy a
bilirubinu)
Snížení
hladiny
sérového
albuminu
Tuková
degenerace
jater

Hepatotoxicita
Periportální
fibróza
Cirhóza jater
Akutní
hepatitida
Reaktivace
chronické
hepatitidy
Jaterní selhání

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Erytematózní
vyrážka
Alopecie
Exantém

Pruritus
Stevens-
Johnsonův
syndrom
Toxická
epidermální
nekrolýza
Herpetiformní
kožní erupce
Zvýšená kožní
pigmentace
Fotohypersenzit
ivita
Akné
Depigmentace
Kopřivka
Erythema
multiforme
Bolestivé
postižení
psoriatických
lézí
Onycholýza
Teleangiektazie
Furunkulóza
Ekchymóza
Hidradenitida
Akutní
paronychium

Kožní exfoliace /
exfoliativní
dermatitida
Zvýšené změny
pigmentace
nehtů
Petechie
Alergická
vaskulitida
Navrácení
radiační
dermatitidy a
spálenin
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy
a
pojivové
tkáně

Osteoporóza
Artralgie
Myalgie
Zvýšení počtu
revmatických
uzlíků


Stresové
fraktury
Osteonekróza
čelisti (sekundární
při
lymfoproliferativn
ích
onemocněních)
Poruchy
ledvin a
močovýc
h cest

Renální
insuficience
Nefropatie
Zánět a
ulcerace
močového
měchýře
Narušená
mikce
Dysurie
Oligurie
Anurie
Poruchy
elektrolytové
rovnováhy
Azotemie

Hematurie

Proteinurie
Stavy
spojené s
těhotenst
vím,
šestinedě
lím a
perinatál
ním
obdobím
Potrat
poškozeného
plodu
Poruchy
reproduk
čního
systému
a prsu
Vaginální
zánět a
ulcerace
Snížení libida
Impotence
Menstruační
poruchy
Vznik
defektních
oocytů a
spermií
Přechodná
oligospermie
Neplodnost
Vaginální
krvácení
Vaginální výtok
Gynekomastie

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Zimnice Horečka
Porucha hojení
ran
Astenie
Edém
Poranění,
otravy a
Zvýšené riziko
toxických reakcí
procedur
ální
komplika
ce
(nekrolýza
měkkých tkání,
osteonekróza)
během
radioterapie
Psoriatické léze se
mohou zhoršit při
současné expozici
methotrexátu a
ultrafialovému
záření.


Může být reverzibilní (viz bod 4.4.).
Viz bod 4.4.
Závažné gastrointestinální reakce často vyžadují snížené dávkování. Výskyt ulcerativní
stomatitidy a průjmu vyžaduje přerušení léčby methotrexátem, jelikož existuje riziko ulcerativní
enteritidy a fatální intestinální perforace.
Může být fatální a je často spojena s eozinofilií.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Lymfomy/lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších
lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem
ustoupily.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování, někdy fatální, způsobené chybných perorálním denním užíváním
methotrexátu místo užívání týdenního. V těchto případech byly často hlášeny příznaky hematologické
a gastrointestinální.

Toxicita methotrexátu ovlivňuje především hematopoetické orgány. Folinát vápenatý účinně
neutralizuje okamžitý toxický účinek methotrexátu na hematopoézu. Parenterální léčba folinátem
vápenatým musí začít do 1 hodiny po užití methotrexátu. Dávka musí být nejméně tak vysoká jako užitá
dávka methotrexátu.

V případech masivního předávkování by měla být zajištěna hydratace a alkalizace moči jako nezbytná
prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza a
peritoneální dialýza nezlepšují eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována
při akutní intermitentní hemodialýze vysokoprůtokovým dialyzátorem.

Důležité je sledování sérové koncentrace methotrexátu, aby mohla být určena dávka folinátu vápenatého
a délka léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva. Jiná imunosupresiva,
ATC kód: L04AX03.

Methotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antimetabolit kyseliny listové, který inhibuje
redukci kyselina listové a tak zvyšuje její koncentraci v tkáních. Methotrexát vstupuje do buňky
aktivním transportem redukovaných folátů. Jako výsledek polyglutamace methotrexátu
folylpolyglutamylátovým enzymem se délka trvání cytotoxického účinku lékové substance zvyšuje.
Methotrexát je fáze-specifická substance s hlavním působením na S-fázi buněčné mitózy. Obecně
působí účinněji na rychle rostoucí tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, kožní
epitel, ústní a střevní sliznice a buňky močového měchýře. Jelikož proliferace maligních buněk je vyšší
než u většiny normálních buněk, methotrexát může zpomalit proliferaci maligních buněk bez
ireverzibilního poškození normálních tkání.

Folinát vápenatý je forma kyseliny listové, která se používá k ochraně normálních buněk před toxickými
účinky methotrexátu. Folinát vápenatý vstupuje do buňky pomocí specifického transportního
mechanizmu, v buňce se přemění na aktivní folát a zvrátí inhibici syntézy prekurzorů DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Účinek orálně podaného methotrexátu se zdá být závislý na dávce. Vrchol hladiny v séru je dosažen do
1–2 hodin. Obecně při dávce 30 mg/m2a méně je methotrexát vstřebán rychle a úplně, s vysokou
biologickou dostupností (80 – 100%). Saturace absorpce začíná u dávky nad 30 mg/m2 a absorpce dávek
větších než 80 mg/m2je neúplná.

Přibližně polovina vstřebaného methotrexátu je reverzibilně vázána na plazmatické bílkoviny, ale je
snadno distribuována do tkání. Eliminace probíhá třífázově. Hlavní exkreční cestou jsou ledviny.
Přibližně 41% dávky je vyloučeno nezměněno v moči během prvních 6 hodin, 90% během 24 hodin.
Menší část dávky je vyloučena žlučí. Předpokládá se enterohepatální oběh methotrexátu. Konečný
poločas u methotrexátu je přibližně 3 až 10 hodin u pacientů léčených nízkými dávkami a 8 až 15 hodin
u dávek vysokých. Pokud je ledvinná funkce poškozená, koncentrace methotrexátu v plazmě a ve
tkáních může rychle stoupnout. Eliminační poločas může být u pacientů se třetím distribučním
prostorem (pleurálním výpotkem, ascitem) prodloužen až na čtyřnásobek normální délky.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních
lézí, myelosuprese a hepatoxicity. Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát ovlivňuje fertilitu, má
embryo- a fetotoxické účinky. Teratogenní vlastnosti se projevily u 4 živočišných druhů (potkani, myši,
králíci, kočky). U opic rhesus se neprojevily žádné malformace. Methotrexát je mutagenní v
podmínkách in vivo a in vitro. Přestože bylo prokázáno, že methotrexát vyvolává poškození
chromozomů somatických buněk u zvířat a buněk kostní dřeně u lidí, klinický význam zůstává nejistý.
Studie karcinogenity u hlodavců neprokázaly zvýšený výskyt tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předbobtnalý bramborový škrob, polysorbát 80, mikrokrystalická
celulosa, magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvička: 3 roky.
Blistr: 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku/blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička na tablety s HDPE šroubovacím uzávěrem.
Velikost balení: 12, 16, 24, 28, 30 a 100 tablet.
PVC/Al blistr.
Velikost balení: 24 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Těhotné ženy, ženy plánující otěhotnět a kojící ženy s methotrexátem nesmí manipulovat.

Rodiče, pečovatelé a pacienti mají být upozornění, aby methotrexát uchovávali mimo dosah dětí, nejlépe
v zamčené skříňce.

Náhodné požití přípravku může u dětí vést k úmrtí.

Každá osoba manipulující s methotrexátem si musí po jeho podání umýt ruce. Ke snížení rizika expozice
musí rodiče a pečovatelé používat při manipulaci s methotrexátem jednorázové rukavice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
na likvidaci cytotoxických látek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

29/679/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 6.