PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tracleer 62,5mg potahované tablety
Tracleer 125mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Tracleer 62,5mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5mg Tracleer 125mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125mg Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol podstatě „bez sodíku“.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Tracleer 62,5mg potahované tablety
Oranžově-bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, svystupujícím popisem „62,5”na jedné straně.
Tracleer 125mg potahované tablety
Oranžově-bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety, svystupujícím popisem „125”na jedné straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčba plicní arteriální hypertenze funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:
primární plicní arteriální hypertenze sekundární při sklerodermii bezsignifikantního intersticiálního
plicního onemocnění
plicní arteriální hypertenze sdružená s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým
syndromem
Bylo prokázáno jisté zlepšení u nemocných splicní arteriální hypertenzí funkční klasifikace třídy II
dleWHO Tracleer je též indikován pro snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se systémovou
sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů 4.2Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Tablety se užívají perorálně ráno a večer, sjídlem nebo nalačno. Potahované tablety se polykají spolu
svodou.
Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali vysoušedlo vbílélahvičcez polyethylenu o vysoké
hustotě.
Dávkování
Plicní arteriální hypertenze
Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem se zkušenostmi sterapiíPAH.
Kbalení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem Tracleer a během ní.
Dospělí
U dospělých pacientů se léčba přípravkem Tracleer má zahájit dávkou 62,5mg dvakrát denně po dobu
4týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro
znovunasazení přípravku Tracleer po přerušení léčby Pediatrická populace
Pediatrické farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů ukazují, žeplazmatickékoncentrace
bosentanu udětí s PAH ve věku od 1 roku do 15 let byly vprůměru nižší než u dospělých pacientů, a
že se nezvyšovaly zvýšením dávky přípravku Tracleer nad2mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením
frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát denně frekvence dávkování pravděpodobně nepovede k dalšímu klinickému přínosu.
Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s PAH ve věku 1 rok a
starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2mg/kg ráno a večer.
U novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení Postup vpřípadě klinického zhoršení PAH
V případě klinického zhoršení ve srovnání směřením před zahájením terapie8týdnů Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po 8týdnech
léčbypřípravkem Tracleer, mohou reagovat příznivě po další 4-až 8-týdenní terapii.
V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Tracleer léčbyvdávce 125mg dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, pokud se dávka zvýší
na 250mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem a vzít v úvahu,
že jaterní toxicita je závislá na dávce Ukončení terapie
Snáhlým ukončením terapie přípravkem Tracleer u pacientů s PAHexistují pouze omezené zkušenosti.
Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní „rebound”efekt. Aby se však zamezilo možnému výskytu
klinického zhoršení vdůsledku potenciálního „rebound”efektu, má se zvážit postupné snižování dávky
pacienta.
Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Tracleer, je třeba tak učinit postupně se současným
zaváděním alternativního způsobu léčby.
Systémová skleróza sprobíhajícím vředovým onemocněním prstů
Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti sléčbou systémové sklerózy.
Kbalení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem Tracleer a během ní.
Dospělí
Léčba se zahájí dávkou 62,5mg dvakrát denně podávanou po dobu 4 týdnů snásledným zvýšením na
udržovací dávku 125mg dvakrát denně.Stejná doporučení platí pro znovunasazení přípravku Tracleer
po přerušení léčby Zkušenosti zkontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6měsíců Odezva pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba
důkladně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita
bosentanu Pediatrická populace
Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18let. U malých dětí stímto
onemocněním nejsou kdispozici o přípravku Tracleer žádné farmakokinetické údaje.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je přípravek Tracleer kontraindikován body4.3, 4.4 a 5.2není úprava dávky nutná.
Porucha funkce ledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava
dávky nutná Starší pacienti
U pacientů starších než65 let není úprava dávky nutná.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látkuuvedenou vbodě6.Středně závažná až závažná porucha funkce jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C alaninaminotransferázy bod4.Souběžné užívání cyklosporinu A 4.64.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Účinnost přípravku Tracleer nebyla stanovena u pacientů svážnouPAH. Jestliže se klinický stav
zhorší, má se zvážit přechod kterapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění epoprostenolU pacientů s PAHstupně I funkční klasifikace podle WHO nebyl stanoven poměr přínosu a rizika
bosentanu.
Terapie přípravkem Tracleer smí být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní tlak
vyšší než 85mmHg.
Nebyl prokázán prospěšný účinek přípravku Tracleer na hojení již existujících vředů na prstech.
Funkce jate
Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy ALTobjeví během prvních 26 týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby bod4.8solí zhepatocytů, ale na rozvojijaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanismy, které
dosud nebyly zcela objasněny. Akumulace bosentanu vhepatocytech vedoucí kcytolýze spotenciálně
vážným poškozením jater nebo imunologický mechanismus nejsou vyloučeny. Riziko jaterní
dysfunkce může být také zvýšeno, pokud jsou současně sbosentanem podávána léčiva, která jsou
inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A 4.3 a 4.5Hladiny jaterních aminotransferáz musí být změřeny před zahájením terapie a následně vměsíčních
intervalech po dobu léčby přípravkem Tracleer. Dále musí být hladiny jaterních aminotransferáz
změřeny 2 týdny po každém zvýšení dávky.
Doporučení vpřípadě zvýšení ALT/AST
Hladiny ALT/ASTDoporučení pro terapii a monitorování
>3 a 5HLNVýsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty
potvrzeny, je třeba individuálně rozhodnout o pokračování podávání přípravku
Tracleer, případně se snížením dávky, nebo zastavit podávání přípravku
Tracleer nejméně každé 2týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí khodnotám
před počátkem léčby, má se podle níže popsaných podmínek zvážit pokračování
vléčbě nebo znovunasazení přípravku Tracleer.
>5a 8HLNVýsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty
potvrzeny, terapie se má ukončit a hladiny aminotransferáz se mají monitorovat
nejméně každé 2týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí khodnotám
před počátkem léčby, má se podle níže popsaných podmínek zvážit
znovuzahájení léčby přípravkem Tracleer.
>8HLNTerapie musí být ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby přípravkem
Tracleer.
V případě přidružených klinických symptomů poškození jater, tj. nauzea, zvracení, horečka,
bolesti břicha,žloutenka, neobvyklá apatie nebo únava, syndrom podobný chřipce svalů, horečkaTracleer.
Opětné zahájení terapie
O obnovení terapie přípravkem Tracleer je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální výhody terapie
přípravkem Tracleer převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních aminotransferáz vrozmezí
hodnot před zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem. Znovuzahájení terapie musí
respektovat pokyny rozepsané vodstavci4.2. Hladiny aminotransferáz musí být potom zkontrolovány
do 3dnů po obnovení terapie, pak opět po dalších 2týdnech a poté podle doporučení uvedených
výše.
HLN= horní limit normálu
Koncentrace hemoglobinu
Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce bod4.8sbosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4–12týdnech terapie. Doporučujese
zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních 4měsíců a
poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má se
provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovenípříčiny a potřeby specifické léčby. Vobdobí
po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfúzi červených krvinek Ženy ve fertilním věku
Protože Tracleer může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem
kriziku zhoršení plicníhypertenze vprůběhu těhotenství a také kteratogenním účinkům sledovaným
u zvířat:
u žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Tracleer započata, pokud nepoužívají
spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní
hormonální antikoncepce se během léčby přípravkem Tracleer nesmí používat jako jediná
metoda antikoncepce
během léčby se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění
těhotenství
Dalšíinformace viz bod4.5 a 4.Veno-okluzivní plicní choroba
U pacientů sveno-okluzivní plicní chorobou byly po podání vasodilatačních látek prostacyklinůpacientům sPAHobjeví známky plicního edému, je nutné uvažovat o možnosti přidružené veno-
okluzivní plicní choroby. Po uvedení přípravku na trh byly případy plicního edému u pacientů
léčených přípravkem Tracleer, u kterých bylo při diagnóze podezření na veno-okluzivní plicní
chorobu, hlášeny vzácně.
Pacienti splicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory
U pacientů splicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná
specifická studie. Nicméně vplacebem kontrolované studii bylo po průměrnou dobu 1,5roku léčeno 1611 pacientů placeboprvních 4–8 týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému srdečnímu
selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila časným
přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému nohou. Na
konci této studie nebyl mezi skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem žádný rozdíl vpočtu
všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání, ani vmortalitě. Proto se doporučuje sledovat u pacientů
příznaky retence tekutin systolickou dysfunkcí. Pokud k tomu dojde, doporučuje se zahájit terapii diuretiky nebo pokud jsou již
podávána, zvýšit jejich dávku. Před zahájením terapie přípravkem Tracleer je u pacientů se známkami
retence tekutin nutno zvážit podání diuretik.
Plicní arteriální hypertenze se současnouinfekcí HIV
Zklinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti spodáváním přípravku Tracleer pacientům
sPAH se současnou infekcíHIV, která je léčena antiretrovirovými přípravky studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých subjektů prokázala zvýšené koncentrace
bosentanu vkrevní plazmě smaximální hladinou během prvních 4 dnů léčby léčby přípravkem Tracleer u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteáz, je
třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat Tracleer, přičemž na počátku zahajovací fáze je
nutno věnovat zvláštní pozornost riziku hypotenze a jaterním funkčním testům. Nelze vyloučit zvýšené
dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích hematologických příhod při použití bosentanu
vkombinaci santiretrovirovými léčivými přípravky. Vzhledem kmožnosti interakcí souvisejících
sindukčním účinkem bosentanu na CYP450 antiretrovirové terapie, musí tito pacienti být též pečlivě sledováni sohledem na jejich HIV infekci.
Plicní hypertenze jako sekundární následek chronického obstrukčního plicního onemocnění Bezpečnost a schopnost tolerance bosentanu byla zkoumána vjedné probatorní, nekontrolované
12týdenní studii u 11 pacientů splicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné CHOPN
přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby bosentanem
vymizela.
Současné podávání sjinými léčivy
Současné podávání přípravku Tracleer scyklosporinem A je kontraindikováno Současné podávání přípravku Tracleer sglibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se
nedoporučuje. Další informace viz bod 4.Současnému podávání přípravku Tracleer s inhibitorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C9 je nutno se
vyhnout 4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 také naznačují indukci CYP2C19. Vdůsledku toho budou při současném podání přípravku Tracleer
plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno zvážit možnost
změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky nebo
ukončení souběžné léčby spřípravkem Tracleer můžebýt nutná úprava dávky těchto přípravků.
Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může
zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.
Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4:Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje
hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést kvelkému zvýšení plazmatických
koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Z toho samého důvodu se spřípravkem
Tracleer nedoporučuje současné podání ani silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu nebo ritonaviruCyklosporin A:Současné podávání přípravku Tracleer a cyklosporinu A kontraindikováno přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. Vrovnovážném stavu byly
plazmatické koncentrace bosentanu 3krát až 4krát vyšší nežpo podání samotného bosentanu.
Mechanismus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu
do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A CYP3A4CYP3A4 navozené bosentanem.
Takrolimus, sirolimus:Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Tracleer nebylo u lidí
studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Tracleer může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci scyklosporinem A.
Souběžně užívaný přípravek Tracleer může snížit plazmatickou koncentraci takrolimu a sirolimu.
Proto se souběžné užívání přípravku Tracleer a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří
vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni sohledem na výskyt
nežádoucích příhod souvisejících spřípravkem Tracleer a musí být monitorovány koncentrace
takrolimu a sirolimu vkrvi.
Glibenklamid:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 5dní snížilo
plazmatickou koncentraci glibenklamidu snížením hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29%.
Navíc byl upacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení
hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což
by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. Tato kombinace se nemá používat. Sjinými
deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.
Rifampicin:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a rifampicinu, což je
účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plazmatickou koncentraci bosentanu
o58%, přičemž vindividuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90%. V důsledku toho
lze při současném podávání srifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Současné
podávání rifampicinu spřípravkem Tracleer se nedoporučuje. Údaje odalších induktorech CYP3A4,
např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalce tečkované chybí, nicméně předpokládá se, že
jejich současné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit klinicky
významné snížení účinnosti.
Lopinavir + ritonavir bosentanu125mg a lopinaviru + ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po
dobu 9,5dne vedlo na počátku podávání kminimálním plazmatickým koncentracím bosentanu, které
byly 48krát vyšší oproti hodnotámpři podávání samotného bosentanu. Devátého dne byly koncentrace
bosentanu vplazmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání spodáváním samotného bosentanu. Tuto
interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného
transportními proteiny a inhibice CYP3A4 způsobené ritonavirem, čímž se snižuje clearance
bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných
inhibitorů proteáz je nutné sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek Tracleer.
Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a
ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné
sledování terapie HIV. Podobné účinky by se daly očekávat uostatních inhibitorů proteáz
potencovaných ritonavirem Ostatní antiretrovirové látky: Ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem
knedostatku údajů poskytnout žádná specifická doporučení. Vzhledem kpotvrzené hepatotoxicitě
nevirapinu, která by se mohla kumulovat shepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace
nedoporučuje.
Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 7 dnů
sjednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1mg+ethinylestradiol 35μg
snížilo AUC norethisteronu o 14% a ethinylestradiolu o 31%. Avšak snížení expozicebylo u
jednotlivých jedinců až 56% a 66%. Ztohoto důvoduse užívání hormonů jako jediné metody
antikoncepce bez ohledu na cestu podání formyWarfarin: Současné podávání bosentanu 500mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické
koncentrace jak S-warfarinu o38%. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu swarfarinem u pacientů sPAH
nemělo za následek klinicky relevantní změny INR warfarinu dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům obdobná mezi
pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných perorálních
antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se
intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a vobdobí titrování na
vyšší dávku.
Simvastatin:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 5dní snížilo plazmatické
koncentrace simvastatinu respektive o46%. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se
simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.
Ketokonazol:Současné podávání bosentanu 62,5mg dvakrát denně po dobu 6dní a ketokonazolu,
účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za
to, že úprava dávky přípravku Tracleer není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivoto nebylo prokázáno,
lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i ujiných účinných inhibitorů
CYP3A4 pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory sohledem na CYP2C9, ohroženi zvýšením
plazmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně
škodlivé nežádoucí účinky.
Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i
po opakovaném podání byly hodnoty Cmaxa AUC bosentanu u pacientů skontinuální infuzí
epoprostenolu nebo bez ní podobné Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně 80mg třikrát denně dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63% a zvýšení AUC bosentanu o 50%.
Při současném podávání se doporučujezvýšená opatrnost.
Tadalafil:Bosentan denněexpozici Digoxin:Současné podávání bosentanu 500mg sdigoxinem dvakrát denně po dobu 7dní snížilo
udigoxinu AUC o 12%, Cmaxo 9%a Cmino 23%. Mechanismem této interakce může být indukce
P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Neexistují žádné spolehlivé údaje o užívání přípravku Tracleer u těhotných žen. Potenciální riziko pro
lidi stále není známé. Přípravek Tracleer je vtěhotenství kontraindikován Ženy vreprodukčním věku
Před zahájením léčby přípravkem Tracleer u žen vreprodukčním věku je třeba ověřit, že žena není
těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou
antikoncepci. Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných
farmakokinetických interakcí může přípravek Tracleer způsobit neúčinnosthormonálních
antikoncepčních přípravků antikoncepci metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou antikoncepční
metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout jednotlivé
pacientce, doporučuje se konzultace sgynekologem. Vzhledem kmožnému selhání hormonální
antikoncepce během léčby přípravkem Tracleer a také s ohledem na riziko závažného zhoršení plicní
hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem Tracleer doporučuje provádění
těhotenských testů jednou měsíčně, aby seumožnilo časné zjištění těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby
přípravkem Tracleer nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky bosentanu na testikulární funkce u mužských pacientů s PAHmělo šest z24 subjektů koncentraci spermií nejméně o 50% oproti výchozí hodnotě po 6 měsících léčbybosentanem. Na
základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít umužů
škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý vliv na
fertilitu.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení přímého vlivu přípravku Tracleer na schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Nicméně přípravek Tracleer může způsobit hypotenzi s příznaky jako závrať,
rozmazané viděnínebo synkopa, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.
4.8Nežádoucí účinky
Ve 20 studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací,
bylo celkem 2486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách vrozmezí 100 až 2000mg a
1838 pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trváníléčby byla 45týdnů. Nežádoucí účinky
byly definovány jako příhody vyskytující se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při
frekvenci vyšší alespoň o 0,5% než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest
hlavy anémie/pokles hemoglobinu Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace
hemoglobinu v závislosti na dávce Nežádoucí účinky sledované ve 20placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení
přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu spoužitím následující konvence: velmi
časté <1/1000Vrámci každé skupiny četnosti se nežádoucí účinky uvádějí podle klesající závažnosti. Ve výskytu
nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem
dat a jednotlivými schválenými indikacemi.
Třída orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
ČastéAnémie, pokles hemoglobinu
hemoglobinu vyžadující
transfuzi erytrocytůMéně častéTrombocytopenieMéně častéNeutropenie, leukopeniePoruchy imunitního systémuČastéReakce zpřecitlivělosti dermatitidy, svědění a vyrážkyČastéHypotenze1, Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
ČastéNazálníkongesceGastrointestinální poruchyČastéGastroezofageální refluxní
choroba
Průjem
Poruchy jater a žlučových cestVelmi častéAbnormální testy jaterních
funkcí související shepatitidou možné exacerbace skryté
hepatitidyCelkové poruchy a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéEdém, zadržování tekutin1Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu zúdajů zplacebem
kontrolovaných studií.
2Reakce zpřecitlivělosti byly hlášeny u 9,9% pacientů užívajících bosentan a u 9,1% pacientů dostávajících placebo.
3Bolesti hlavy byly udávány u 11,5% pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících placebo.
4Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat kzákladnímu onemocnění.
5Edém nebo porucha vylučování tekutin byly hlášeny u 13,2% pacientů užívajících bosentan a u 10,9% pacientů
dostávajících placebo.
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii
přípravkem Tracleer u pacientů svícečetnými současnými chorobami a polypragmázií. Vyskytly se
též vzácné případy jaterního selhání. Tytopřípady zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního
rozpisu sledování jaterní funkce po dobu léčby přípravkem Tracleer Pediatrická populace
Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů
Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami
denně, trvání léčby 12týdnůstudii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže abnormální testy jaterních funkcí Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce
32mg ve formě dispergovatelných tablet 100 dětí léčených bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně nebo 4 mg/kg dvakrát denně 15dětí bylo ve věku vrozmezí 1 rok až méně než 2roky a 7dětí bylo ve věku 2 až 12let. Medián
doby trvání léčby byl 71,8týdne Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v klíčových studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou
infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých může být zčásti způsoben vyšším mediánem doby expozice léčbě v pediatrickém souboru 71,8týdneúčinky byly infekce horních cest dýchacích nasofaryngitida průjem žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21dětech mladších 2let včetně
6pacientů ve věku mezi 3měsíci a 1rokemanémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5% pacientů.
V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem
13novorozenců 0,5až 10,0dnípacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí, anémie nebo
pokles hemoglobinu Laboratorní abnormality
Abnormalityjaterních testů
Vklinickém programu se obecně během prvních 26týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení
hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně
asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.
Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při
pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Tracleer nebo po snížení dávky vrátit spontánně
kvýchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních
aminotransferáz na 3HLN u11,2% pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4%pacientů,
kterým bylo podáváno placebo. Vzrůsty na ≥8HLN byly pozorovány u 3,6%pacientů léčených
bosentanem a u 0,4%pacientů dostávajících placebo. Vzrůsty aminotransferáz souvisely se zvýšeným
bilirubinem 0,3% V souhrnné analýze provedené u 100dětís PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE
1/2 a FUTURE 3/prodloužení byla zvýšení jaterních aminotransferáz ≥3HLN pozorována u
2%pacientů.
Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2mg/kg
dvakrát denně po dobu kratší než 10dní případy zvýšení jaterních aminotransferáz ≥3HLN, nicméně 3dny po ukončení léčby bosentanem
se objevil jeden případ hepatitidy.
Hemoglobin
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu
zvýchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10g/dl u 8,0% pacientů léčených bosentanem a u 3,9%
pacientů, kteří dostávali placebo V souhrnné analýze provedené u 100dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií
FUTURE1/2 a FUTURE3/prodloužení byl u 10,0% pacientů hlášen pokleskoncentrací hemoglobinu
zvýchozích hodnot na méně než 10g/dl. K poklesu pod 8g/dl nedošlo.
Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6 ze 13novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl
pokles hemoglobinu zvýchozích hodnot vrámci referenčního rozmezí nahodnoty nižší než je spodní
limit normálu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství 2400mg a u
pacientů sjiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000mg/den po dobu dvou
měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.
Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární
podporu. Vobdobí po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10000mg
přípravku Tracleer, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nauzey,
zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazanéhovidění. Zcela se zotavil během 24h při podpoře
krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KXMechanismusúčinku
Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez
zvýšení srdeční frekvence.
Neurohormon endotelin-1 způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a remodelacia působí prozánětlivě. Tyto
účinkyjsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETAa ETBreceptory lokalizované vendotelu a
buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých
kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetněPAH, sklerodermie, akutního a
chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí
pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při PAHasrdečním selhání, zanepřítomnosti
antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 vsilné korelaci se
závažností a prognózou onemocnění.
Bosentan kompetuje svazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ETAi ETBreceptory, smírně vyšší afinitou
kETAreceptorům je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.
Účinnost
Zvířecí modely
U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní
fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.
Účinnost u dospělých pacientů splicní arteriální hypertenzí
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u 32 IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,5mg dvakrát denně byly
udržovacími dávkami hodnocenými vtěchto studiích 125mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125mg
dvakrát denně a 250mg dvakrát denně v AC-052-Bosentan byl přidánke stávající terapii pacientů, která mohlazahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu vprvní studii a všestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou
studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti
chůze korigované kplacebu bylo vesrovnání svýchozí hodnotou vprimárním cílovém parametru
každé studie 76metrů Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125mg dvakrát denně a 250mg dvakrát denně
nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve
skupině, které byla podávána dávka 250mg dvakrát denně.
Upodsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po čtyřech týdnech terapie,
nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28týdnů dvojitě zaslepené terapie.
V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci
WHO adušnosti u 95pacientů randomizovaných do skupiny, která vplacebem kontrolovaných
studiích dostávala bosentan 125mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že vosmém týdnu došlo u
66pacientů ke zlepšení, 22pacientů bylo stabilizovaných a u 7pacientů došlo ke zhoršení.
Z22pacientů stabilizovaných vosmém týdnu došlo u šestipacientů ke zlepšení vtýdnu 12/16 a u došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení
osmý týden, došlo u tří ke zlepšení vtýdnu 12/16 a u 4došlo ve srovnání svýchozí hodnotou ke
zhoršení.
Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze vprvní studii. Terapie bosentanem vedla
kvýznamnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.
Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevůPAH. Měření dušnosti během testů chůzí
vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u92%
z213pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8% jako stupeň IV. Terapie
bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4%pacientů změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených
bosentanem ve srovnání spacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem
spojena svýznamným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání splacebem p=0,0015V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii [EARLY]hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435mdobu 4týdnů a poté 125mg dvakrát denně studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni sildenafilu rezistence hodnotě po šesti měsících vporovnání splacebovou skupinou. Níže uvedenátabulka uvádí analýzy
předem specifikované v protokolu.
PVR Placebo 802 hodnotě; průměr 128 Terapie bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako
kombinovaný parametr složený zprogrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání
splacebem Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené
bosentanem došlo kjedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a vplacebové skupině došlo ke třem
hospitalizacím. Vprůběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí
vkaždé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.
Ode všech 173pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na
bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná
délka léčby bosentanem byla 3,61,8roku 3roky a 62% nejméně 4roky. Pacienti mohli být votevřené prodloužené části studie léčeni dalšími
léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH
Meiera byly 90, respektive 85% za 3, respektive 4roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88% a
79% pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidyRelativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací
nasazených votevřené prodloužené části nejsouznámy.
Vprospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 052-405 [BREATHE-5]Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5mg
dvakrát denně po čtyři týdny a poté 125mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů znichž 31mělo obousměrný zkrat převážně zprava dolevabosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající
bosentan zvýšila o 1,0% placebo rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena podskupiny pacientů sobousměrným nitrosrdečním zkratemušlé vzdálenosti upravenéna placebo při šestiminutovém testu chůzí 53m zlepšení zátěžové kapacity. Votevřené prodloužené fázi 26pacientů nadále během dalších 24týdnů léčby účinnost přetrvávala.
U16pacientů sPAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena
otevřená, nekomparativní studie dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125mg dvakrát denně po dobu dalších 12týdnů. Po 16týdnech
léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné
prodloužení ušlé vzdálenosti všestiminutovém testu chůzí o 91,4metrů zprůměrných 332,6metrů při
výchozím stavu žádné formální závěry Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Tracleer na přežití. Kvalita života však byla
dlouhodobě sledována u všech 235pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem
kontrolovaných studiích otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9roku±0,7roku; 0,1roku; max: 3,3rokubyla diagnostikována jako primární plicní hypertenze WHO do třídy III respektive 84% za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší
vpodskupině pacientů sPAH, jež vznikla sekundárně ksystémové skleróze. Odhady mohou být
ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z235pacientů.
Studie provedené u dětí splicní arteriální hypertenzí
BREATHE-3 pediatrických pacientů s PAH ve věku3 až 15let. Tato studie byla původně navržena jako
farmakokinetická studie související skongenitální srdeční vadou klasifikace WHO do stupně II dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek
bosentanu přibližně 2mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů vkaždé skupině byla již léčena
intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání
studie.
Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo0,5l/min/m2, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo8mmHg a průměrné
snížení plicní vaskulární rezistence výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny
výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve12. týdnu vysoce variabilní a žádná znich
nebyla významná.
FUTURE1/2 formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36pacientům
od 2do 11let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie začátku studie měli pacienti idiopatickou PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II 36%33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet
v dávce 4mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po dobu
mediánucelkového trvání léčby 2,3roku PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH PAHFUTURE3 64dětí se stabilní PAH ve věku od 3měsíců do 11let randomizováno do skupiny léčené po dobu
24týdnů bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně 43dětí 6dětí farmakokinetická studie Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH skongenitální srdeční vadou spojenous levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu
WHO do stupněI do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH fosfodiesterázy-5[sildenafil] samotný [35,9%], samotným bosentanem [10,9%]a kombinací
bosentanu, iloprostu asildenafilu[10,9%]Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24týdnů hodnocené
léčby 40,6% pacientů Analýza celkové zahrnuté populace přinejmenším stabilní dle WHO dojmu transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH96,9% ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7% ve skupině s podáváním třikrát denně.
Při podávání dávky 2mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2mg/kg dvakrát denně nebyl
prokázán žádný klinický přínos.
Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců FUTURE4 narozených novorozenců inhalovaný oxid dusnatý bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2mg/kg dvakrát denně placebem vysazení iNO nebo do selhání léčby [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoruMediánexpozice hodnocené léčbě byl 4,5 4,0 Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
Medián do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne Mediándo úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8dne bosentanu a 8,6dne Ujednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby definice dle protokoluindexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní
následného pozorování uzdravil.
Kombinace s epoprostenolem
Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 AC-052-356 paralelně uspořádaná studiebosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnouPAH, kteří dostávali
souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 zpediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně bosentanem a
epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného ukaždého přípravku a
kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl
prokázán.
Systémová skleróza sprobíhajícímvředovým onemocněním prstů
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie u
122systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů prstech během posledního roku vanamnézejeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85% pacientů při zahájení studie
stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5mg dvakrát denně byla
hodnocená udržovací dávka vobou těchto studiích 125mg dvakrát denně. Trvání dvojitě slepé terapie
bylo 16týdnů ve studii AC-052-401 a 24týdnů ve studii AC-052-Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní po
dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě slepé studie.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl vobou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání splacebem kmenšímu počtu nových vředů
na prstech vprůběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16týdnů dvojitě slepé terapie vyvinulo
vprůměru 1,4nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající
placebo hodnoty 1,9oproti 2,7nových vředů na prstech bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech vprůběhu studie a byla u nich delší
doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání spacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek
bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů sčetnými vředy na
prstech.
Vžádné ztěchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené
údaje upacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s PAH je přibližně 2krát
větší než u dospělých zdravých jedinců.
U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním
podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500mg. Při vyšších perorálních
dávkách roste Cmaxa AUC méně, než by odpovídalo dávce.
Absorpce
U zdravých jedinců je absolutníbiologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna
potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3–5 hodin.
Distribuce
Bosentan se silně váže erytrocytů.
Po intravenózní dávce 250mg byl stanoven distribuční objem Biotransformace a vylučování
Po jedné intravenózní dávce 250mg byla clearance 8,2l/h. Terminální eliminační poločas 5,4hodiny.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65%
koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5dní.
Bosentan se metabolizuje vjátrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se
vylučuje do žluči. Vmoči se naleznou méně než 3% perorálně podané dávky.
Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden znich je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než uzdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto
aktivnímu metabolitu zvýšena.
Bosentan jeinduktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In
vitrobosentan inhibuje vkulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
Údaje in vitroprokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP
plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu
byla vdospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.
Děti
Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4;viz bod 5.1Studie AC-052-356 perorálním podáníbosentanu ve formě potahovaných tablet vdávce 2mg/kg dvakrát denně u 19dětí ve
věku od 3do 15let s PAH. Vtéto studii expozice bosentanu klesala sčasem způsobem konzistentním se
známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25mg, 62,5mg nebo 125mg dvakrát denně, byly po
výše uvedených dávkách 3496hodnota 8149rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20kg, 20 až 40kg
a >40kg 43, 67, respektive 75% systémové expozice udospělých.
Ve studii AC-052-365 11let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu vkrevní plazmě
vrovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4mg/kg podobné 2mg/kg dvakrát denně a 3371ng.h/ml pro 4mg/kg dvakrát denněutěchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací
dávku 125mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah shodnotami pro dospělé.
Ve studii AC-052-373 upacientů léčených dávkou 2mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1.
Vcelkové populaci AUCbyla 4268ng•h/ml 7879ng•h/ml; AUCbyla 3939ng•h/ml 3507ng•h/ml byla 4410ng•h/ml denní expozice byla 7275ng•h/ml, Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE1 a FUTURE3 se ukazuje, že expozice
bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky
převyšující 2mg/kg dvakrát denně upediatrických pacientů kvyšší expozici.
Ve studii AC-052-391 prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici 133%, n=7dvakrátdenně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma0,Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání
intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater pozorovány žádné významné změny. U pacientů smírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu
vrovnovážném stavu o 9% vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro48-5033,o 33% vyšší než u
zdravých dobrovolníků.
Vliv středně závažné poruchy funkce jater primární metabolit Ro48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5pacientů s plicní hypertenzí
související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3pacienty s PAH z
jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla
střední hodnota metabolitu Ro 48-5033 byla 106funkcí jater Ro48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2]ng.h/mlpočet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje,
že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro48-Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.
Přípravek Tracleer je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child-
Pugh třídou B nebo C,kontraindikován Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10%. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u
těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání sjedinci snormální funkcí ledvin. U pacientů s
poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů
podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně
vazby na proteiny se ubosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil zcirkulace
dialýzou 5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních
adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích
přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických
dávkách ulidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné
zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárníchbuněk štítné žlázy u samců,
nikoliv však usamic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než
jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly
negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy vyvolaná bosentanem.
Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.
Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než
1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní
účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné
typy malformací pozorované ujiných antagonistů receptoru ET a u myší svypnutým genem pro ET
naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná
preventivní opatření S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj
testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.
Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl při plazmatických koncentracích 21krát,
respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, pozorován vlivna počet
spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí
vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.
Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván
bosentan perorálně v dávkách 125mg/kg/den [maximum recommended human dose -MRHD] a nejnižší testovaná dávkanicméně nikoli u dávek až 1500mg/kg/den toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti,
byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v
nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky Nicméně 21dní po vrhu nebyly po 7násobku expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční
schopnosti. V dospělosti 6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Kukuřičný škrob
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobuPovidon
Glycerol-dibehenát
Magnesium-stearát
Obal tablety:
Hypromelóza
Triacetin
Mastek
Oxid titaničitý 6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky
Bílé lahvičkyz polyethylenu o vysoké hustotě: použijte do 30dnů po prvním otevření.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistry PVC/PE/PVDC/hliník:
Uchovávejte při teplotě do 3025°C.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny vbodě6.6.5Druh obalu a obsah balení
Tracleer 62,5mg potahované tablety
PVC/PE/PVDC/Al blistry obsahující 14potahovaných tablet.
Krabičkyobsahují14, 56nebo 112potahovaných tablet.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem, obsahující potahovaných tablet.
Krabičky obsahují56 potahovaných tablet.
Tracleer 125mg potahované tablety
PVC/PE/PVDC/Al blistry obsahující 14potahovaných tablet.
Krabičkyobsahují56nebo 112potahovaných tablet.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem, obsahující potahovaných tablet.
Krabičky obsahují56 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštníopatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky nalikvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Tracleer 62,5mg potahované tablety
EU/1/02/EU/1/02/EU/1/02/EU/1/02/Tracleer 125mg potahované tablety
EU/1/02/EU/1/02/EU/1/02/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. května Datum posledního prodlouženíregistrace: 20. dubna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tracleer 32mg dispergovatelné tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje bosentanum 32,5mg Pomocnélátkyse známým účinkem
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje3,7mg aspartamu Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Dispergovatelná tableta:
Světle žluté až bělavé tablety ve tvaru čtyřlístku, dělené na 4díly na jedné straně a svyraženým číslem
„32”na druhé straně. Dispergovatelnou tabletu lze dělit na 4stejnéčásti.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčba plicní arteriální hypertenze funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:
primární plicní arteriální hypertenze sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního
plicního onemocnění
plicní arteriální hypertenze sdružená s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým
syndromem
Bylo prokázáno jisté zlepšení u nemocných splicní arteriální hypertenzí funkční klasifikacetřídyII
dleWHO Tracleer je též indikován pro snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se systémovou
sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů 4.2Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Tablety se mají užívat perorálně ráno a večer, sjídlem nebo bez jídla.
Dispergovatelné tablety se musí přidat do malého množství vody na lžíci a tekutina se musí zamíchat,
aby se před spolknutím usnadnilo rozpuštění. Na lžíci je třeba přidat trochu další vody, kterou pacient
spolkne, aby byla jistota, že bylo podáno celé množství léku. Jeli to možné, měla by se vypít sklenice
vody, aby byla jistota požití veškerého léku. Je-li to třeba, lze dispergovatelnou tabletu rozdělit tak, že
se rozláme podél rýh na jejím povrchu Dispergovatelné tablety byly studovány pouze u pediatrických pacientů. Srovnání biologické
dostupnosti mezi dispergovatelnými tabletami a potahovanými tabletami u dospělých ukázalo nižší
expozici bosentanu u dispergovatelných tablet udospělých vyhrazeno pacientům, kteří nemohou užívat potahované tablety.
Dávkování
Plicní arteriální hypertenze
Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem se zkušenostmi sterapiePAH.
Kbalení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem Tracleer a během ní.
Dospělí
U dospělých pacientů se léčba přípravkem Tracleer má zahájit dávkou 62,5mg dvakrát denně po dobu
4týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro
znovunasazení přípravku Tracleer po přerušení léčby Pediatrická populace
Pediatrické farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů ukazují, že plazmatické koncentrace
bosentanu udětí s PAH ve věku od 1roku do 15let byly vprůměru nižší než u dospělých pacientů, a
že se nezvyšovaly zvýšením dávky přípravku Tracleer nad 2mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením
frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát denně frekvence dávkování pravděpodobně nepovede k dalšímu klinickému přínosu.
Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí sPAH ve věku 1rok a
starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2mg/kg ráno a večer.
U novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení Postup vpřípadě klinického zhoršení PAH
V případě klinického zhoršení ve srovnání směřením před zahájením terapie8týdnů Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po 8týdnech
léčbypřípravkem Tracleer, mohou reagovat příznivě po další 4-až 8-týdenní terapii.
V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Tracleer léčbyvdávce 125mg dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, pokud se dávka zvýší
na 250mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem, a vzít vúvahu,
že jaterní toxicita je závislá na dávce Ukončení terapie
Snáhlým ukončením terapie přípravkem Tracleer u pacientů s PAH existují pouze omezené zkušenosti.
Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní „rebound”efekt. Aby se však zamezilo možnému výskytu
klinického zhoršení vdůsledku potenciálního „rebound”efektu, má se zvážit postupné snižování dávky
pacienta.
Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Tracleer, je třeba tak učinit postupně se současným
zaváděním alternativního způsobu léčby.
Systémová skleróza sprobíhajícím vředovým onemocněním prstů
Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti sléčbou systémové sklerózy.
Kbalení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležitébezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem Tracleer a během ní.
Dospělí
Léčba se zahájí dávkou 62,5mg dvakrát denně podávanou po dobu 4týdnů snásledným zvýšením na
udržovací dávku 125mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro znovunasazení přípravku Tracleer
po přerušení léčby Zkušenosti zkontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6měsíců Odezva pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba
důkladně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita
bosentanu Pediatrická populace
Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18let. U malých dětí stímto
onemocněním nejsou kdispozici o přípravku Tracleer žádné farmakokinetické údaje.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je přípravek Tracleer kontraindikován body4.3, 4.4a 5.2není úprava dávky nutná.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava
dávky nutná Starší pacienti
U pacientů starších než 65let není úprava dávky nutná.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.Středně závažná až závažná porucha funkce jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C alaninaminotransferázy bod4.Souběžné užívání cyklosporinu A 4.64.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Účinnost přípravku Tracleer nebyla stanovena u pacientů svážnouPAH. Jestližese klinický stav
zhorší, má se zvážit přechod kterapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění epoprostenolU pacientů s PAHstupně I funkční klasifikace podle WHO nebyl stanoven poměr přínosu a rizika
bosentanu.
Terapie přípravkem Tracleer smí být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní tlak
vyšší než 85mmHg.
Nebyl prokázán prospěšný účinek přípravku Tracleer na hojení již existujících vředů na prstech.
Funkce jate
Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy ALTobjeví během prvních 26týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby bod4.8solí zhepatocytů, ale na rozvojijaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanismy, které
dosud nebyly zcela objasněny. Akumulace bosentanu vhepatocytech vedoucí kcytolýze spotenciálně
vážným poškozením jater nebo imunologický mechanismus nejsou vyloučeny. Riziko jaterní
dysfunkce může být také zvýšeno, pokud jsou současně sbosentanem podávána léčiva, která jsou
inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A body4.3 a 4.5Hladiny jaterních aminotransferáz musí být změřeny před zahájením terapie a následně vměsíčních
intervalech po dobu léčby přípravkem Tracleer. Dále musí být hladiny jaterních aminotransferáz
změřeny 2 týdny po každém zvýšení dávky.
Doporučení vpřípadě zvýšení ALT/AST
Hladiny ALT/ASTDoporučení pro terapii a monitorování
>3 a 5HLNVýsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty
potvrzeny, je třeba individuálně rozhodnout o pokračování podávání přípravku
Tracleer, případně se snížením dávky, nebo zastavit podávání přípravku
Tracleer nejméně každé 2týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí khodnotám
před počátkem léčby, má se podle níže popsaných podmínek zvážit pokračování
vléčbě nebo znovunasazení přípravku Tracleer.
>5a 8HLNVýsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty
potvrzeny, terapie se má ukončit a hladiny aminotransferáz se mají monitorovat
nejméně každé 2týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí khodnotám
před počátkem léčby, má se podle níže popsaných podmínek zvážit
znovuzahájení léčby přípravkem Tracleer.
>8HLNTerapie musí být ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby přípravkem
Tracleer.
V případě přidružených klinických symptomů poškození jater, tj. nauzea, zvracení, horečka,
bolesti břicha, žloutenka, neobvyklá apatie nebo únava, syndrom podobný chřipce svalů, horečkaTracleer.
Opětné zahájení terapie
O obnovení terapie přípravkem Tracleer je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální výhody terapie
přípravkem Tracleer převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních aminotransferáz vrozmezí
hodnot před zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem. Znovuzahájení terapie musí
respektovat pokyny rozepsané vodstavci4.2. Hladiny aminotransferáz musí být potom zkontrolovány
do třídnů po obnovení terapie, pak opět po dalších dvou týdnech a poté podle doporučení
uvedených výše.
HLN=horní limit normálu
Koncentrace hemoglobinu
Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce bod4.8sbosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4–12týdnech terapie. Doporučuje se
zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních 4měsíců a
poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má se
provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny apotřeby specifické léčby. Vobdobí
po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfúzi červených krvinek Ženy ve fertilním věku
Protože Tracleer může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem
kriziku zhoršení plicníhypertenze vprůběhu těhotenství a také kteratogenním účinkům sledovaným
u zvířat:
u žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Tracleer započata, pokud nepoužívají
spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní
hormonální antikoncepce se během léčby přípravkem Tracleer nesmí používat jako jediná
metoda antikoncepce
během léčby se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění
těhotenství
Další informaceviz bod4.5 a 4.Veno-okluzivní plicní choroba
U pacientů sveno-okluzivní plicní chorobou byly po podání vasodilatačních látek prostacyklinůpacientům sPAH objeví známky plicního edému, je nutné uvažovat o možnosti přidružené veno-
okluzivní plicní choroby. Po uvedení přípravku na trh byly případy plicního edému u pacientů
léčených přípravkem Tracleer, u kterých bylo při diagnóze podezření na veno-okluzivní plicní
chorobu, hlášeny vzácně.
Pacienti splicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory
U pacientů splicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná
specifická studie. Nicméně vplacebem kontrolované studiibylo po průměrnou dobu 1,5roku léčeno 1611pacientů placeboprvních 4–8týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému srdečnímu
selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila časným
přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému nohou. Na
konci této studie nebyl mezi skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem žádný rozdíl vpočtu
všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání, ani vmortalitě. Proto se doporučuje sledovat u pacientů
příznaky retence tekutin systolickou dysfunkcí. Pokud ktomu dojde, doporučuje se zahájit terapii diuretiky nebo pokud jsou již
podávána, zvýšit jejich dávku. Před zahájením terapie přípravkem Tracleer je u pacientů se známkami
retence tekutin zvážit podání diuretik.
Plicní arteriální hypertenze se současnouinfekcí HIV
Zklinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti spodáváním přípravku Tracleer pacientům
sPAH se současnou infekcíHIV, která je léčena antiretrovirovými přípravky studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých subjektů prokázala zvýšené koncentrace
bosentanu vkrevní plazmě smaximální hladinou během prvních 4dnů léčby léčby přípravkem Tracleer u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteáz, je
třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat Tracleer, přičemž na počátku zahajovací fáze je
nutno věnovat zvláštní pozornost riziku hypotenze a jaterním funkčním testům. Nelze vyloučit zvýšené
dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích hematologických příhod při použití bosentanu
vkombinaci santiretrovirovými léčivými přípravky. Vzhledem kmožnosti interakcí souvisejících se
sindukčním účinkem bosentanu na CYP450 antiretrovirové terapie, musí tito pacienti být též pečlivě sledováni sohledem na jejich HIV infekci.
Plicní hypertenze jako sekundární následek chronického obstrukčního plicního onemocnění Bezpečnost a schopnost tolerance bosentanu byla zkoumána vjedné probatorní, nekontrolované
dvanáctitýdenní studii u 11pacientů splicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné
CHOPN kyslíkem, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby
bosentanem vymizela.
Současné podávání sjinými léčivy
Současné podávání přípravku Tracleer scyklosporinem A je kontraindikováno Současné podávání přípravku Tracleer sglibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se
nedoporučuje. Další informace viz bod4.Současnému podávání přípravku Tracleer sinhibitorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C9 je nutno se
vyhnout Pomocná látka
Přípravek Tracleer 32mg dispergovatelné tablety obsahuje zdroj fenylalaninu může být škodlivý pro osoby sfenylketonurií.Kvyhodnocení používání aspartamu u kojenců
mladších 12 týdnů nejsou kdispozici neklinické ani klinické údaje.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Bosentan je induktoremisoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 vitrotaké naznačují indukci CYP2C19. Vdůsledku toho budou při současném podání přípravku
Tracleer plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno zvážit
možnost změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky
nebo ukončení souběžné léčby spřípravkemTracleer může být nutná úprava dávky těchto přípravků.
Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může
zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.
Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4:Současné podávání sflukonazolem, který inhibuje
hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést kvelkému zvýšení plazmatických
koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Z toho samého důvodu se spřípravkem
Tracleer nedoporučuje současné podání ani silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu nebo ritonaviruCyklosporin A:Současné podávání přípravku Tracleer a cyklosporinu A kontraindikováno přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V rovnovážném stavu byly
plazmatické koncentrace bosentanu třikrát až čtyřikrát vyšší než po podání samotného bosentanu.
Mechanismus této interakce spočívá nejspíše vcyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu
do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A CYP3A4CYP3A4 navozené bosentanem.
Takrolimus, sirolimus:Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Tracleer nebylo u lidí
studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Tracleer může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci scyklosporinem A.
Souběžně užívaný přípravek Tracleer může snížit plazmatickou koncentraci takrolimu a sirolimu.
Proto se souběžné užívání přípravkuTracleer a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří
vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni sohledem na výskyt
nežádoucích příhod souvisejících spřípravkem Tracleer a musí být monitorovány koncentrace
takrolimu a sirolimu vkrvi.
Glibenklamid:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 5dní snížilo
plazmatickou koncentraci glibenklamidu snížením hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29%.
Navíc byl upacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení
hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což
by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. Tato kombinace se nemá používat. Sjinými
deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích kdispozici.
Rifampicin:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 7dnů a rifampicinu, což je
účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plazmatickou koncentraci bosentanu
o58%, přičemž vindividuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90%. V důsledku toho
lze při současném podávání srifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Současné
podávání rifampicinu spřípravkem Tracleer se nedoporučuje. Údaje odalších induktorech CYP3A4,
např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalce tečkované chybí, nicméně předpokládá se, že
jejich současné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit klinicky
významné snížení účinnosti.
Lopinavir + ritonavir bosentanu125mg a lopinaviru+ritonaviru 400+100mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po
dobu 9,5 dne vedlo na počátku podávání kminimálním plazmatickým koncentracím bosentanu, které
byly 48krát vyšší oproti hodnotám při podávání samotného bosentanu. Devátého dne byly koncentrace
bosentanu vplazmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání spodáváním samotného bosentanu. Tuto
interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného
transportními proteiny a inhibice CYP3A4 způsobené ritonavirem, čímž se snižuje clearance
bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných
inhibitorů proteáz je nutné sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek Tracleer.
Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a
ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné
sledování terapie HIV. Podobné účinky by se daly očekávat uostatních inhibitorů proteáz
potencovaných ritonavirem Ostatní antiretrovirové látky: Phledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem
knedostatku údajů poskytnout žádná specifická doporučení. Vzhledem kpotvrzené hepatotoxicitě
nevirapinu, která by se mohla kumulovat shepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace
nedoporučuje.
Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 7dnů
sjednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1mg+ethinylestradiol 35μg
snížilo AUC norethisteronu o 14% a ethinylestradiolu o 31%. Avšak snížení expozicebylo u
jednotlivých jedinců až 56% a 66%. Ztohoto důvoduse užívání hormonů jako jediné metody
antikoncepce bez ohledu na cestu podání formyWarfarin: Současné podávání bosentanu 500mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické
koncentrace jak S-warfarinu o38%. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu swarfarinem u pacientů sPAH
nemělo za následek klinicky relevantní změny INR warfarinu dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům obdobná mezi
pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných perorálních
antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se
intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na
vyšší dávku.
Simvastatin:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 5dní snížilo plazmatické
koncentrace simvastatinu respektive o46%. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se
simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.
Ketokonazol:Současné podávání bosentanu 62,5mg dvakrát denně po dobu 6dní a ketokonazolu,
účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za
to, že úprava dávky přípravku Tracleer není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivoto nebylo prokázáno,
lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i ujiných účinných inhibitorů
CYP3A4 kteří jsou pomalými metabolizátory sohledem na CYP2C9, ohroženi zvýšením plazmatických
koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní a vyvolat tak případně škodlivé
nežádoucí účinky.
Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i
po opakovaném podání byly hodnoty Cmaxa AUC bosentanu u pacientů skontinuální infuzí
epoprostenolu nebo bez ní podobné Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně 80mg třikrát denně dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63% a zvýšení AUC bosentanu o 50%.
Při současném podávání se doporučuje zvýšená opatrnost.
Tadalafil:Bosentan denněexpozici Digoxin:Současné podávání bosentanu 500mg sdigoxinem dvakrát denně po dobu 7dní snížilo
udigoxinu AUC o 12%, Cmaxo 9%a Cmino 23%. Mechanismem této interakce může být indukce
P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Neexistují žádné spolehlivé údaje o užívání přípravku Tracleer u těhotných žen. Potenciální riziko pro
lidi stále není známé. Přípravek Tracleer je vtěhotenství kontraindikován Ženy vreprodukčním věku
Před zahájením léčby přípravkem Tracleer u žen vreprodukčním věku je třeba ověřit, že žena není
těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou
antikoncepci. Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných
farmakokinetických interakcí může přípravek Tracleer způsobit neúčinnosthormonálních
antikoncepčních přípravků antikoncepci metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou antikoncepční
metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout jednotlivé
pacientce, doporučuje se konzultace sgynekologem. Vzhledem kmožnému selhání hormonální
antikoncepce během léčby přípravkem Tracleer a také sohledem na riziko závažného zhoršení plicní
hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem Tracleer doporučuje provádění
těhotenských testů jednou měsíčně, aby seumožnilo časné zjištění těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby
přípravkem Tracleer nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky bosentanu na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH mělo šest z24 subjektů koncentraci spermií nejméně o 50% oproti výchozí hodnotě po 6 měsících léčbybosentanem. Na
základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít umužů
škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý vliv na
fertilitu.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení přímého vlivu přípravku Tracleer na schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Nicméně přípravek Tracleer může způsobit hypotenzi s příznaky jako závrať,
rozmazané viděnínebo synkopa, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.
4.8Nežádoucí účinky
Ve 20studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací,
bylo celkem 2486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách vrozmezí 100až 2000mg a
1838pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla 45týdnů. Nežádoucí účinky
byly definovány jako příhody vyskytující se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při
frekvenci vyšší alespoň o 0,5% než uplaceba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti
hlavy anémie/pokles hemoglobinu Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace
hemoglobinu v závislosti na dávce Nežádoucí účinky sledované ve 20placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení
přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu spoužitím následující konvence: velmi
časté <1/1000Vrámci každé skupiny četnosti se nežádoucí účinky uvádějí podle klesající závažnosti. Ve výskytu
nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem
dat a jednotlivými schválenými indikacemi.
Třída orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
ČastéAnémie, pokles hemoglobinu bod 4.Není známoAnémie nebo pokles hemoglobinu
vyžadující transfuzi erytrocytůMéně častéTrombocytopenieMéně častéNeutropenie, leukopeniePoruchy imunitního systémuČastéReakce zpřecitlivělosti dermatitidy, svědění a vyrážkyČastéHypotenze1, Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
ČastéNazální kongesceGastrointestinální poruchyČastéGastroezofageální refluxní choroba
Průjem
Poruchy jater a žlučových cestVelmi častéAbnormální testy jaterních funkcí
související shepatitidou možné exacerbace skryté hepatitidya/nebo žloutenkou1Poruchy kůže a podkožíČastéErythém
Celkové poruchy a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéEdém, zadržování tekutin1Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu zúdajů zplacebem
kontrolovaných studií
2Reakce zpřecitlivělosti byly hlášeny u 9,9% pacientů užívajících bosentan a u 9,1% pacientů dostávajících placebo.
3Bolesti hlavy byly udávány u 11,5% pacientů užívajících bosentan a u 9,8% pacientů dostávajících placebo.
4Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat kzákladnímu onemocnění.
5Edém nebo porucha vylučování tekutin byly hlášeny u 13,2% pacientů užívajících bosentan a u 10,9% pacientů
dostávajících placebo.
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii
přípravkem Tracleer u pacientů svícečetnými současnými chorobami a polypragmázií. Vyskytly se
též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního
rozpisu sledování jaterní funkce po dobu léčby přípravkem Tracleer Pediatrická populace
Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů
Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami
denně, trvání léčby 12týdnůstudii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže abnormální testy jaterních funkcí Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce
32mg ve formě dispergovatelných tablet 100 dětí léčených bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně nebo 4mg/kg dvakrát denně 15dětí bylo ve věku vrozmezí 1rok až méně než 2roky a 79dětí bylo ve věku 2až 12let. Medián
doby trvání léčby byl 71,8týdne Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v klíčových studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou
infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých může být zčásti způsoben vyšším mediánem doby expozice léčbě v pediatrickém souboru 71,8týdneúčinky byly infekce horních cest dýchacích nasofaryngitida průjem žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21dětech mladších 2let včetně
6pacientů ve věku mezi 3měsíci a 1rokemanémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5% pacientů.
V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem
13novorozenců 0,5až 10,0dnípacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí, anémie nebo
pokles hemoglobinu Laboratorní abnormality
Abnormalityjaterních testů
Vklinickém programu se obecně během prvních 26týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení
hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně
asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.
Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při
pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Tracleer nebo po snížení dávky vrátit spontánně
kvýchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit Ve 20integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních
aminotransferáz na 3HLN u11,2% pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4% pacientů,
kterým bylo podáno placebo.Vzrůsty na ≥8HLN byly pozorovány u3,6% pacientů léčených
bosentanem a u 0,4% pacientů dostávajících placebo. Vzrůsty aminotransferáz souvisely se zvýšeným
bilirubinem 0,3% Souhrnné analýze provedené u 100dětís PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTUREa FUTURE3/prodloužení byla zvýšení jaterních aminotransferáz ≥3HLN pozorována u 2%
pacientů.
Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2mg/kg
dvakrát denně po dobu kratší než 10dní případy zvýšení jaterních aminotransferáz ≥3HLN, nicméně 3dny po ukončení léčby bosentanem
se objevil jeden případ hepatitidy.
Hemoglobin
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu
zvýchozí hodnoty nahodnotu nižší než 10g/dl u8,0% pacientů léčených bosentanem a u 3,9%
pacientů, kteří dostávali placebo V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií
FUTURE1/2 a FUTURE3/prodloužení byl u 10,0% pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu
zvýchozích hodnot na méně než 10g/dl. K poklesu pod 8g/dl nedošlo.
Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6ze 13novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl
pokles hemoglobinu zvýchozích hodnot vrámcireferenčního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní
limit normálu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům aždo množství 2400mg a u
pacientů sjiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000mg/den po dobu dvou
měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.
Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární
podporu. Vobdobí po uvedení na trh byl hlášen 1případ předávkování množstvím 10000mg
přípravku Tracleer, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nauzey,
zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během 24h při podpoře
krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KXMechanismus účinku
Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez
zvýšení srdeční frekvence.
Neurohormon endotelin-1 způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a remodelacia působí prozánětlivě. Tyto
účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETAa ETBreceptory lokalizované vendotelu a
buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých
kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivovétkáně, včetněPAH, sklerodermie, akutního a
chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí
pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při PAH asrdečním selhání, zanepřítomnosti
antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 vsilné korelaci se
závažností a prognózou onemocnění.
Bosentan kompetuje svazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ETAi ETBreceptory, smírně vyšší afinitou
kETAreceptorům je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.
Účinnost
Zvířecí modely
U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní
fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.
Účinnost u dospělých pacientů splicní arteriální hypertenzí
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u 32 IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,5mg dvakrát denně byly
udržovacími dávkami hodnocenými vtěchto studiích 125mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125mg
dvakrát denně a 250mg dvakrát denně v AC-052-Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.
Primárním cílovým parametrem účinnostibyla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu vprvní studii a všestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou
studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti
chůze korigované kplacebu bylo ve srovnání svýchozí hodnotou vprimárním cílovém parametru
každé studie 76metrů Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125mg dvakrát denně a 250mg dvakrát denně
nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve
skupině, které byla podávána dávka 250mg dvakrát denně.
Upodsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po čtyřech týdnech terapie,
nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28týdnů dvojitě zaslepené terapie.
V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci
WHO adušnosti u 95pacientů randomizovaných do skupiny, která vplacebem kontrolovaných
studiích dostávala bosentan 125mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že vosmém týdnu došlo u
66pacientů ke zlepšení, 22pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení.
Z22pacientů stabilizovaných vosmém týdnu došlo u šestipacientů ke zlepšení vtýdnu 12/16 a u došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení
osmý týden, došlo u tří ke zlepšení vtýdnu 12/16 a u 4došlo ve srovnání svýchozí hodnotou ke
zhoršení.
Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze vprvní studii. Terapie bosentanem vedla
kvýznamnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.
Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevůPAH. Měření dušnosti během testů chůzí
vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u 92%
z213pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8% jako stupeň IV. Terapie
bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4% pacientů změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených
bosentanem ve srovnáníspacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem
spojena svýznamným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání splacebem p=0,0015V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii dostávalo 185pacientů s PAHtřídyII funkční klasifikace WHO vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 mpoté 125mg dvakrát denně nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni Přidruženými primárními cílovými parametry byla změna plicní vaskulární rezistence rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících
vporovnání splacebovou skupinou. Níže uvedenátabulka uvádí analýzy předem specifikované v
protokolu.
PVR Placebo 802 hodnotě;průměr 128 Terapie bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako
kombinovaný parametr složenýz progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání
splacebem Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenzy progrese symptomů. Ve skupině léčené
bosentanem došlo kjedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a vplacebové skupině došlo ke třem
hospitalizacím. Vprůběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí
vkaždé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.
Ode všech 173pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na
bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná
délka léčby bosentanem byla 3,61,8roku 3roky a 62% nejméně 4roky. Pacienti mohli být votevřené prodloužené části studie léčeni dalšími
léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebodědičná PAH
Meiera byly 90, respektive 85% za 3, respektive 4roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88% a
79% pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidyRelativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací
nasazených votevřené prodloužené části nejsou známy.
Vprospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 052-405 [BREATHE-5]Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5mg
dvakrát denně po čtyři týdny, a poté 125mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů znichž 31mělo obousměrný zkrat převážně zprava dolevabosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající
bosentan zvýšila o 1,0% placeborezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena podskupiny pacientů sobousměrným nitrosrdečním zkratemušlé vzdálenosti upravenéna placebo při šestiminutovém testu chůzí 53m zlepšení zátěžové kapacity. Votevřené prodloužené fázi nadále dostávalo během dalších 24týdnů léčby účinnost přetrvávala.
U 16 pacientů sPAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena
otevřená, nekomparativní studie dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125mg dvakrát denně po dobu dalších 12týdnů. Po 16týdnech
léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné
prodloužení ušlé vzdálenosti všestiminutovém testu chůzí o 91,4metrů zprůměrných 332,6metrů při
výchozím stavu žádné formální závěry Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Tracleer na přežití. Kvalita života však byla
dlouhodobě sledována u všech 235pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem
kontrolovaných studiích otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9roku±0,7roku; 0,1roku; max: 3,3rokubyla diagnostikována jako primární plicní hypertenze WHO do třídy III respektive 84% za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší
vpodskupině pacientů sPAH, jež vznikla sekundárně ksystémové skleróze. Odhady mohou být
ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z235pacientů.
Studie provedené u dětí splicní arteriální hypertenzí
BREATHE-3 pediatrických pacientů s PAH ve věku 3 až 15let.Tato studie byla původně navržena jako
farmakokinetická studie související skongenitální srdeční vadou klasifikace WHO do stupně II dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek
bosentanu přibližně 2mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů vkaždé skupině byla již léčena
intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání
studie.
Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo0,5l/min/m2, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo8mmHg a průměrné
snížení plicní vaskulární rezistence výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny
výchozích hodnotparametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná znich
nebyla významná.
FUTURE 1/2 formě dispergovatelných tabletpodávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36pacientům
od 2 do 11let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie začátku studie měli pacienti idiopatickou PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II dispergovatelných tablet v dávce 4mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie
FUTURE2 po dobu mediánu celkového trvání léčby 2,3roku studie FUTURE1 užívalo 9pacientů epoprostenol. U 9pacientů byla během studie nově zahájena
léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH hospitalizace kvůli zhoršení PAHpřežití dle Kaplana-Meiera po 2letech byl 91,2%.
FUTURE3 64dětí se stabilní PAH ve věku od 3měsíců do 11let randomizováno do skupiny léčené po dobu
24týdnů bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně 43dětí 6dětí farmakokinetická studie Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH skongenitální srdeční vadou spojenous levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu
WHO do stupněI do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH fosfodiesterázy-5 [sildenafil] samotný [35,9%], samotným bosentanem [10,9%]a kombinací
bosentanu, iloprostu a sildenafilu[10,9%]Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24týdnů hodnocené
léčby 40,6% pacientů Analýza celkové zahrnuté populace přinejmenším stabilní dle WHO dojmu transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH96,9% ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7% ve skupině s podáváním třikrát denně.
Při podávání dávky 2mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2mg/kg dvakrát denně nebyl
prokázán žádný klinický přínos.
Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců FUTURE4 narozených novorozenců inhalovaný oxid dusnatý bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2mg/kg dvakrát denně placebem vysazení iNO nebo do selhání léčby [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoruMediánexpozice hodnocené léčbě byl 4,54,0 Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
Mediándo úplného vysazení iNO byla 3,7dne Medián do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8dne bosentanu a 8,6dne Ujednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby definice dle protokoluindexu během 8hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní
následného pozorování uzdravil.
Kombinace s epoprostenolem
Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 AC-052-356 paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33pacientů se závažnouPAH, kteří dostávali
souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 zpediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně bosentanem a
epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného ukaždého přípravku a
kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl
prokázán.
Systémová skleróza sprobíhajícím vředovým onemocněním prstů
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie u
122systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů prstech během posledního roku vanamnéze. Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu alespoň
jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85% pacientů při zahájení studie
stávající vředové onemocnění prstů. Po 4týdnech podávání bosentanu 62,5mg dvakrát denně byla
hodnocená udržovací dávka vobou těchto studiích 125mg dvakrát denně. Trvání dvojitě slepé terapie
bylo 16týdnů ve studii AC-052-401 a 24týdnů ve studii AC-052-Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní po
dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě slepé studie.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl vobou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání splacebem kmenšímu počtu nových vředů
na prstech vprůběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16týdnů dvojitě slepé terapie vyvinulo
vprůměru 1,4nových vředů na prstech oproti 2,7nových vředů na prstech ve skupině dostávající
placebo hodnoty 1,9oproti2,7nových vředů na prstech bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech vprůběhu studie a byla u nich delší
doba, než se vyvinul nový vřed na prstech, ve srovnání spacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek
bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů sčetnými vředy na
prstech.
Vžádné ztěchto 2studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené
údaje upacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s PAH je přibližně 2krát
větší než u dospělých zdravých jedinců.
U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním
podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500mg. Při vyšších perorálních
dávkách roste Cmaxa AUC méně, než by odpovídalo dávce.
Absorpce
U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna
potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3–5 hodin.
Distribuce
Bosentan se silně váže erytrocytů.
Po intravenózní dávce 250mg byl stanoven distribuční objem Biotransformace a vylučování
Po jedné intravenózní dávce 250mg byla clearance 8,2l/h. Terminální eliminační poločas 5,4hodiny.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50až 65%
koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3až 5dní.
Bosentan se metabolizuje vjátrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se
vylučuje do žluči. Vmoči se naleznou méně než 3% perorálně podané.
Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden znich je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto
aktivnímu metabolitu zvýšena.
Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In
vitrobosentan inhibuje vkulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
Údaje in vitroprokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP
plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.
Srovnání mezilékovými formami
Ve zkřížené farmakokinetické studii bosentanu ve formě potahovaných tablet sobsahem 62,5mg nebo 64mg bosentanu ve formě
dispergovatelných tablet sobsahem 32mg. Po léčbě dispergovatelnými tabletami byla expozice
bosentanu nižší než při použití potahovaných tablet 0,87[90% interval spolehlivosti: 0,78; 0,97]ovlivněny.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu
byla vdospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.
Děti
Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4klinických studiích FUTURE1, FUTURE-3 a FUTURE-4;viz bod5.1Studie AC-052-356 perorálním podáníbosentanu ve formě potahovaných tablet vdávce 2mg/kg dvakrát denně u 19dětí ve
věku od 3do 15let s PAH. V této studii expozice bosentanu klesala sčasem způsobem konzistentním se
známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25mg, 62,5mg nebo 125mg dvakrát denně, byly po
výše uvedených dávkách 3496hodnota 8149Vrovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20kg, 20 až
40kg a >40kg 43, 67, respektive 75% systémové expozice udospělých.
Ve studii AC-052-365 11let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu vkrevní plazmě
vrovnovážném stavu A hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4mg/kg podobné 2mg/kg dvakrát denně a 3371ng.h/ml pro 4mg/kg dvakrát denněutěchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací
dávku 125mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah shodnotami pro dospělé.
Ve studii AC-052-373 upacientů léčených dávkou 2mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE1.
Vcelkové populaci AUCbyla 4268ng•h/ml 7879ng•h/ml; AUCbyla 3939ng•h/ml 3507ng•h/ml byla 4410ng•h/ml denní expozice byla 7275ng•h/ml, Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE1 a FUTURE3 se ukazuje, že expozice
bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky
převyšující 2mg/kg dvakrát denně upediatrických pacientů kvyšší expozici.
Ve studii AC-052-391 prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici 133%, n=7dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma0,Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání
intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater pozorovány žádné významné změny. U pacientů smírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu
vrovnovážném stavu o 9% vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro48-5033, o 33% vyšší než
uzdravých dobrovolníků.
Vliv středně závažné poruchy funkce jater primární metabolit Ro48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí
související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3pacienty s PAH z
jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla
střední hodnota ng.h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota 48-5033 byla 106střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2]ng.h/mlzařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje, že u
pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro48-Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.
Přípravek Tracleer je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child-
Pugh třídou B nebo C, kontraindikován Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10%. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se
utěchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání sjedinci snormální funkcí ledvin. U pacientů
sporuchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Neexistuje Specifická klinická zkušenost u
pacientů podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého
stupně vazbyna proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil zcirkulace
dialýzou 5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních
adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích
přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických
dávkách ulidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné
zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců,
nikoliv však usamic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než
jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly
negativní.U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy vyvolaná bosentanem.
Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.
Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších
1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní
účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné
typy malformací pozorované ujiných antagonistů receptoru ET a u myší svypnutým genem pro ET
naznačují, že jde oúčinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musíbýt přijata příslušná
preventivní opatření S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj
testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.
Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl při plazmatických koncentracích 21krát,
respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, pozorován vlivna počet
spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí
vlivna vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.
Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván
bosentan perorálně v dávkách 125mg/kg/den [maximumrecommended human dose -MRHD] a nejnižší testovaná dávkanicméně nikoli u dávek až 1500mg/kg/den toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti,
byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v
nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky Nicméně 21dní po vrhu nebyly po 7násobku expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční
schopnosti. V dospělosti 6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina vinná
Ovocné aroma Aspartam Magnesium-stearát
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
let
Zbývající části rozdělené dispergovatelné tablety lze uchovávat při teplotě místnosti a musí se použít
do 7 dnů.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
6.5Druh obalu a obsah balení
Blistry „peel-push”Al/Al obsahující 14dispergovatelných tablet.
Krabičkyobsahují56dispergovatelných tablet.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Dispergovatelná tableta je uzavřená vblistru zabezpečeném proti otevření dětmi.
Každou dispergovatelnou tabletu lze rozpustit ve vodě pro přípravu tekutého léku přidáním tablety do
malého množství vody na lžíci spoužitím takového množství vody, které postačuje kpokrytí celé
tablety. Když se tableta úplně rozpustí, podejte tekutinu pacientovi.
Je-li to třeba, lze dispergovatelnou tabletu dělit lámáním podél rýh vytvořených na jejím povrchu.
Držte tabletu mezi prostředníkem a ukazovákem na obou stranách rýh, rýhou nahoru, a tabletu
rozlomte podél rýhy Zbývající části rozdělené dispergovatelné tablety lze uchovávat při teplotě místnosti amusí se použít
do 7 dnů.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/02/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. května Datum posledního prodlouženíregistrace: 20. dubna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením opřípravku, bod4.C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURvčetně zpráv o potížích s játry o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat Unie směrnice 2001/83/ES a jakékolinásledné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu1.8.2 schválené registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku Další opatření kminimalizaci rizik
Edukační program sestává z Výstražné karty pacienta, kterou má mít pacient. Celkovým cílem
Výstražné karty pacienta je sdělit pacientům důležité bezpečnostní informace, které musí znát před
zahájením léčby přípravkem Tracleer a během ní.
Výstražná karta pacienta,přiložená vbalení přípravku, má:
pacientům připomínat, že musí pravidelně podstupovat krevní testy jaterních funkcí.
pacientky informovat, že musí zabránit otěhotnění a že musí zajistit, že budou používána účinná
antikoncepční opatření.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA SE 14, 56 A 112 TABLETAMI
KRABIČKA/BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 62,5mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
112 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 3025°C.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/02/EU/1/02/EU/1/02/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Tracleer 62,5 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 56 A 112 TABLETAMI
KRABIČKA/BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 125mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
112 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 3025°C.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/02/EU/1/02/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Tracleer 125mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S56 TABLETAMI
KRABIČKA/BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 32mg dispergovatelné tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje bosentanum 32mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Aspartam Aspartam 4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 dispergovatelných tablet Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝPŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/02/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Tracleer 32 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA S 56 TABLETAMI
KRABIČKA A ŠTÍTEK LAHVIČKY /LAHVIČKY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 62,5 mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 62,5 mg bosentanum 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8.POUŽITELNOST
EXP{MM/RRRR}
Spotřebujte do 30 dnů po prvním otevření.
Datum otevření:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELEROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/02/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMUTracleer 62,5 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD KRABIČKU)
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEMKRABIČKU)
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA S 56 TABLETAMI
KRABIČKA A ŠTÍTEK LAHVIČKY /LAHVIČKY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 125 mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg bosentanum 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ,ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8.POUŽITELNOST
EXP{MM/RRRR}
Spotřebujte do 30 dnů po prvním otevření.
Datum otevření:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/02/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMUTracleer 125 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD KRABIČKU)
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEMKRABIČKU)
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 62,5mg tablety
bosentanum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag Int
3.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 125mg tablety
bosentanum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag Int
3.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tracleer 32mg dispergovatelné tablety
bosentanum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag Int
3.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
Důležitábezpečnostní výstraha pro pacienty užívající
přípravek Tracleer Tato karta obsahuje důležité informace o přípravku Tracleer. Prosím,před zahájenímléčby
přípravkem Tracleersi tuto kartu pozorně přečtěte.
Vaše jméno:___________________________________________________
Předepisující lékař: _________________________________________
Pokud máte dotazy týkající se přípravku Tracleer, zeptejte se svého lékaře.
Janssen-Cilag International NV
Antikoncepce
Užíváte vsoučasné době antikoncepční prostředky?
Ano Ne
Pokud Ano vyjmenujte je zde:
...............................................................................
...............................................................................
Doneste tuto kartu svému lékaři nebo gynekologovi při své příští návštěvě a
ten Vám bude schopen poradit ohledně potřeby používání doplňkových či
alternativních způsobů antikoncepce.
Pokud jste žena vreprodukčním věku, přečtěte si, prosím, pečlivě tuto stránku
Těhotenství
Tracleer může poškodit vývoj plodu. Proto nesmíte Tracleer užívat, jste-li těhotná, a během
užívání přípravku Tracleer nesmíte otěhotnět.
Navíc, pokud se léčíte na plicní hypertenzní chorobu, může otěhotnění závažně zhoršit příznaky
Vašeho onemocnění. Máte-li podezření, že jste otěhotněla, sdělte to svému lékaři či
gynekologovi.
Antikoncepce
Hormonální antikoncepce –jako je perorální antikoncepce neboli antikoncepční pilulky,
hormonální injekce, implantáty nebo antikoncepční náplasti proti otěhotnění u žen užívajících
přípravek Tracleer spolehlivě nechrání. Navíc ke kterémukoliv ztěchto typů hormonální
antikoncepce musíte používat bariérovou antikoncepci –jako je kondom, vaginální pesar nebo
vaginální houba. Určitě všechny možné otázky proberte se svým lékařem nebo gynekologem:
vyplňte podrobnosti na zadní straně této karty a při příští návštěvě lékaře nebo gynekologa
vezměte kartu sebou.
Před zahájením léčby přípravkem Tracleer a vprůběhu léčby si musítekaždý měsícudělat
těhotenský test, dokonce i když si myslíte, že nejste těhotná.
Datum prvního měsíčního testu:
Krevní testy jaterních funkcí
Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající přípravek Tracleer vykazují
abnormální výsledky testů jaterních funkcí. Vprůběhu léčby přípravkem
Tracleer Váš lékař zařídí pravidelné krevní testy, aby zjistil změny funkce
jater.
Nezapomeňte si nechat udělatjaterní testy každý měsíc.
Po zvýšení dávky se uskuteční doplňkový test po dvou týdnech.
Datum prvního měsíčního testu: ............................................................
Váš měsíční rozpis krevních jaterních testů
Leden ______Květen ______Září _____
Únor ______Červen ______Říjen _____
Březen ______Červenec______ Listopad ____
Duben ______Srpen ______Prosinec _____
VÝSTRAŽNÁ KARTAPACIENTA
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tracleer 62,5mg potahované tablety
Tracleer 125mg potahované tablety
bosentanum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je Tracleer a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tracleer užívat
3.Jak se Tracleer užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak uchovávat Tracleer
6.Obsah balení a další informace
1.Co je Tracleer a kčemu se používá
Tablety přípravku Tracleer obsahují bosentan. Ten blokuje přirozeně se vyskytující hormon nazývaný
endotelin-1 krevních cév a patří ke skupině léků zvaných „antagonisté endothelinových receptorů”.
Tracleer se používá kléčbě
Plicní arteriální hypertenzekrevních cév v plicích, což má za následek vysoký krevní tlak v cévách přivádějí krev od srdce kplícím. Tento tlak snižuje množství kyslíku, který se v plicích může
dostat do krve, což způsobuje větší obtížnost fyzické aktivity. Tracleer rozšiřuje plicní tepny a
tím srdci usnadňuje čerpání krve těmito tepnami. Tím se snižuje krevní tlak a zmírňují se
příznaky.
Tracleer se používá k léčbě pacientů s PAH, kteří jsou zařazeni do třídy III, ke zlepšení zátěžové
kapacity „třída III”zahrnuje výrazné omezení fyzické aktivity. Určitá zlepšení byla zaznamenána i u pacientů s
PAH třídy II. „Třída II”zahrnuje mírné omezení fyzické aktivity. Typy PAH, při kterých je Tracleer
indikován, jsou:
primární způsobená sklerodermií nenormálním růstem pojivové tkáně, která je oporou pro kůži a jiné orgányzpůsobená vrozenými srdečními vadami se zkraty nenormální průtok krve srdcem a plícemi.
Vředů na prstech:zvaným sklerodermie. Tracleer snižuje počet nově vzniklých vředů na prstech.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tracleer užívat
Neužívejte Traclee
pokud jste alergickýpokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět, protože nepoužíváte spolehlivou
antikoncepční metodu. Prosím, přečtěte si informacev části „Antikoncepce”a „Další léčivé
přípravky aTracleer”
pokud užíváte cyklosporin APokud se na Vás vztahuje kterákoli ztěchto skutečností, sdělte to svému lékaři.
Upozornění a opatření
Vyšetření, která provede lékař před léčbou
krevní test k vyšetření jaterních funkcí
krevní test ke sledování chudokrevnosti těhotenský test, pokud jste žena, která může otěhotnět
Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající Tracleer mají abnormální výsledky testů jaterních funkcí a
chudokrevnost Vyšetření, která bude lékař provádět během léčby
Váš lékař zajistí během léčby přípravkem Tracleer pravidelné provádění krevních testů pro ověření
změn funkce jater a hladiny hemoglobinu.
Ohledně všech těchto testů také, prosím,sledujte Výstražnou kartu přípravku TracleerTracleer. Doporučujeme Vám zapsat si datum posledního a také datum příštího testu toto datum svého lékařetestu.
Krevní testy pro zjištění funkce jate
Budou se provádět každý měsíc po dobu léčby přípravkem Tracleer. Při zvýšení dávky se po dvou
týdnech provede test navíc.
Krevní testy na chudokrevnost
Budou se provádět každý měsíc po dobu prvních 4měsíců léčby, poté každé tři měsíce, protože
pacientiužívající přípravek Tracleer mohou být postiženi chudokrevností.
Pokud jsou tyto výsledky abnormální, může lékař rozhodnout o snížení dávky nebo zastavení léčby
přípravkem Tracleer a provést další testy kvyšetření příčiny.
Děti a dospívající
Nedoporučuje se používat přípravek Tracleer u dětských pacientů se systémovou sklerózou a
probíhajícím vředovým onemocněním prstů. Viz také bod3. Jak se Tracleer užívá.
Další léčivé přípravky a Traclee
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a
vnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvláště důležité, abyste
svému lékaři sdělil/a, zda užíváte:
cyklosporin A současně spřípravkem Tracleer,
sirolimus nebo takrolimus, léky, které se užívají po transplantacích, protože tyto přípravky se
nedoporučuje užívat současně s přípravkem Tracleer,
glibenklamid používaný kléčbě plísňových onemocněnísyndromusoučasně s přípravkem Tracleer,
další léky k léčbě infekce HIV, jejichž současné užívání s přípravkem Tracleer může vyžadovat
zvláštní sledování,
hormonální antikoncepční přípravky, protože nejsou účinné jako jediný způsob antikoncepce,
pokud užíváte přípravek Tracleer. Uvnitř Vašeho balení tablet přípravku Tracleer naleznete
Výstražnou kartu, kterou si musíte pečlivě přečíst. Váš lékař a/nebo gynekolog určí způsob
antikoncepce, který je pro Vás vhodný,
jiné léky kléčbě plicní hypertenze: sildenafil a tadalafil,
warfarin simvastatin Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tracleer nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek
Tracleer však může způsobit hypotenzi Vaše vidění aschopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud tedy máte při užívání přípravku Tracleer
závratě nebo rozmazané vidění, nesmíte řídit dopravní prostředky ani obsluhovat přístroje nebo stroje.
Ženy vreprodukčním věku
NEUŽÍVEJTE Tracleer, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
Těhotenské testy
Tracleer může poškodit nenarozené děti počaté před zahájením nebo během léčby. Pokud jste žena,
která může otěhotnět, vyzve Vás lékař kprovedení těhotenského testu před zahájením užívání a
pravidelně během užívání přípravku Tracleer.
Antikoncepce
Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte při užívání přípravku Tracleer spolehlivý
způsob antikoncepce. Lékař nebo gynekolog Vám poradí spolehlivý způsob antikoncepce při užívání
přípravku Tracleer. Tracleer může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce ústy, vinjekci, implantované nebo vkožních náplastechantikoncepci, musíte též používat barierový způsob nebo Váš partner musí též používat kondomkartu. Měla byste ji vyplnit a při příští návštěvě vzít ke svému lékaři, aby Váš lékař či gynekolog mohl
zhodnotit, zda potřebujete další či alternativní spolehlivou antikoncepci. Pokud užíváte Tracleer a jste
ve věku, kdy můžete otěhotnět, doporučuje se provádět měsíčně těhotenské testy.
Pokud otěhotníte při užívání přípravku Tracleer nebo plánujete otěhotnět vnejbližší budoucnosti,
sdělte to ihned svému lékaři.
Kojení
Svého lékaře ihnedinformujte, pokud kojíte.Doporučuje se přerušit kojení, pokud je Vám
předepsán Tracleer, protože není známo, přechází-li tento lék do mateřského mléka.
Plodnost
Pokud jste muž užívající přípravek Tracleer, je možné, že tento lék může snížit počet Vašich spermií.
Nelze vyloučit, že by to mohlo mít vliv na Vaši schopnost zplodit dítě. Pokud ktomu máte nějaké
otázky nebo to u Vás vyvolává obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Tracleer obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmolpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se Tracleer užívá
Léčba přípravkem Tracleer má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou plicní
arteriální hypertenze nebo systémové sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů
svého lékaře. Pokud si nejste jistýPřípravek Tracleer s jídlem a pitím
Přípravek Tracleer lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Doporučená dávka
Dospělí
Léčba dospělých se obvykle zahajuje dávkou 62,5mg dvakrát denně dobu prvních 4 týdnů; poté Váš lékař obvykle doporučí užívání 125mg tablety dvakrát denně
vzávislosti na tom, jak na léčbu přípravkem Tracleer reagujete.
Děti a dospívající
Doporučení pro dávkování u dětí je určeno pouze pro PAH. U dětí ve věku 1 rok a starších se léčba
přípravkem Tracleer obvykle zahajuje dávkou 2mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát denně večerUpozorňujeme, že přípravek Tracleer je k dispozici také ve formě dispergovatelných tablet o síle 32mg, které mohou usnadnit správné dávkování u dětí a pacientů snízkou tělesnou
hmotností nebo u těch, kteří mají problém s polykáním potahovaných tablet.
Pokud máte pocit, že je účinek přípravku Tracleer příliš silný nebo příliš slabý, sdělte to svému lékaři,
aby bylo možné určit, zda není nutné změnit dávku.
Jak se Tracleer užívá
Tablety se musí zapíjet vodou Jestliže jste užilPokud si vezmete více tablet, než jste mělJestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít přípravek Tracleer,vezměte si dávku ihned, jakmile si vzpomenete, potom
pokračujte vužívání vobvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou tabletu.
Jestliže jste přestalNáhlé ukončení léčby přípravkem Tracleer může vést ke zhoršení příznaků. Neukončujte užívání
přípravku Tracleer, aniž by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. Váš lékař Vám může říci, abyste několik
dní před úplným ukončením léčby dávku snížilMáte-li jakékoliv další otázky ohledně užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Tracleer jsou:
Abnormální funkce jater, která může postihnout více než 1 z10osob
Chudokrevnost Chudokrevnost může někdy vyžadovat krevní transfuzi.
Během léčby přípravkem Tracleer budou sledovány hodnoty Vašich jaterních a krevních testů bod2Známky toho, že játra nemusí správně pracovat, zahrnují:
nauzeuzvracení
horečku bolest žaludku žloutenku tmavé zbarvení moče
svědění kůže
netečnost nebo únavu příznaky podobné chřipce Pokud si všimnete kteréhokoli ztěchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté Bolest hlavy
Otok Časté Zarudlý vzhled nebo zrudnutí kůže
Reakce zpřecitlivělosti Gastroezofageální reflux Průjem
Synkopa Palpitace Nízký krevní tlak
Ucpaný nos
Méně častéTrombocytopenie Neutropenie/leukopenie Zvýšené hodnoty testů funkce jater shepatitidou skryté hepatitidy, a/nebo žloutenkou VzácnéAnafylaxe vkrku)
Cirhóza Kromě toho bylo hlášeno rozmazané vidění, četnost není známa určitNežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U dětí užívajících přípravek Tracleer byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak uchovávat Tracleer
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na blistru za
„EXP”.
Bílé lahvičkyz polyethylenu o vysoké hustotě: použijte do 30dnů po prvním otevření.
Blistry PVC/PE/PVDC/hliník:
Uchovávejte při teplotě do 3025°C.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co obsahuje přípravek Traclee
-Tracleer 62,5mg potahované tablety:Léčivou látkouje bosentanumve forměbosentanum
monohydricum. Jedna tableta obsahuje bosentanum 62,5mg monohydricum-Tracleer 125mg potahované tablety: Léčivou látkouje bosentanum ve forměbosentanum
monohydricum. Jedna tableta obsahuje bosentanum 125mg monohydricum-Dalšími složkami vjádru tablety jsou kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, sodná sůl
karboxymethylškrobuobsahuje hypromelózu, triacetin, mastek, oxid titaničitý červený oxid železitý Jak Tracleer vypadá a co obsahuje toto balení
Tracleer 62,5mg potahované tablety:
Přípravek Tracleer 62,5mg potahované tablety jsouoranžově-bílé, kulaté potahované tablety
spopisem „62,5”na jedné straně.
Blistry PVC/PE/PVDC/Al obsahující 14 potahovaných tablet. Krabičkyobsahují14, 56nebo
112potahovanýchtablet Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem, obsahující potahovaných tablet. Krabičky obsahují 56 potahovaných tablet tabletyNepolykejte vysoušedlo.
Tracleer 125mg potahované tablety:
Přípravek Tracleer 125mg potahované tablety jsouoranžově-bílé, oválné potahované tablety
spopisem „125” na jedné straně.
Blistry PVC/PE/PVDC/Al obsahující 14 potahovaných tablet. Krabičkyobsahují56 nebo
112potahovaných tablet. Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem, obsahující potahovaných tablet. Krabičky obsahují 56 potahovaných tablet Nepolykejte vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 1464 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
•”č.PP.říE
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tηλ: +30 210 80 90 000Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel:: +3531 800 medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United Kingdom Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 medinfo@its.jnj.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tracleer 125mg potahované tablety
bosentanum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.
Co naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je Tracleer a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tracleer užívat
3.Jak se Tracleer užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak uchovávat Tracleer
6.Obsah balení a další informace
1.Co je Tracleer a kčemu se používá
Tablety přípravku Tracleer obsahují bosentan. Ten blokuje přirozeně se vyskytující hormon nazývaný
endotelin-1 krevních cév a patří ke skupině léků zvaných „antagonisté endothelinových receptorů”.
Tracleer se používá kléčbě
Plicní arteriální hypertenzekrevních cév v plicích, což má za následek vysoký krevní tlak v cévách přivádějí krev od srdce kplícím. Tento tlak snižuje množství kyslíku, který se v plicích může
dostat do krve, což způsobuje větší obtížnost fyzické aktivity. Tracleer rozšiřuje plicní tepny a
tím srdci usnadňuje čerpání krve těmito tepnami. Tím se snižuje krevní tlak a zmírňují se
příznaky.
Tracleer se používá k léčbě pacientů s PAH, kteří jsou zařazeni do třídy III, ke zlepšení zátěžové
kapacity „třída III”zahrnuje výrazné omezení fyzické aktivity. Určitá zlepšení byla zaznamenána i u pacientů s
PAH třídy II. „Třída II”zahrnuje mírné omezení fyzické aktivity. Typy PAH, při kterých je Tracleer
indikován, jsou:
primární způsobená sklerodermií nenormálním růstem pojivové tkáně, která je oporou pro kůži a jiné orgányzpůsobená vrozenými srdečními vadami se zkraty nenormální průtok krve srdcem a plícemi.
Vředů na prstech:zvaným sklerodermie. Tracleer snižuje počet nově vzniklých vředů na prstech.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tracleer užívat
Neužívejte Traclee
pokud jste alergickýpokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět, protože nepoužíváte spolehlivou
antikoncepční metodu. Prosím, přečtěte si informacev části „Antikoncepce”a „Další léčivé
přípravky aTracleer”
pokud užíváte cyklosporin APokud se na Vás vztahuje kterákoli ztěchto skutečností, sdělte to svému lékaři.
Upozornění a opatření
Vyšetření, která provede lékař před léčbou
krevní test k vyšetření jaterních funkcí
krevní test ke sledování chudokrevnosti těhotenský test, pokud jste žena, která může otěhotnět
Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající Tracleer mají abnormální výsledky testů jaterních funkcí a
chudokrevnost Vyšetření, která bude lékař provádět během léčby
Váš lékař zajistí během léčby přípravkem Tracleer pravidelné provádění krevních testů pro ověření
změn funkce jater a hladiny hemoglobinu.
Ohledně všech těchto testů také, prosím, sledujte Výstražnou kartu přípravku TracleerTracleer. Doporučujeme Vám zapsat si datum posledního a také datum příštího testu toto datum svého lékařetestu.
Krevní testy pro zjištění funkce jate
Budou se provádět každý měsíc po dobu léčby přípravkem Tracleer. Při zvýšení dávky se po dvou
týdnech provede test navíc.
Krevní testy na chudokrevnost
Budou se provádět každý měsíc po dobu prvních4 měsíců léčby, poté každé tři měsíce, protože
pacientiužívající přípravek Tracleer mohou být postiženi chudokrevností.
Pokud jsou tyto výsledky abnormální, může lékař rozhodnout o snížení dávky nebo zastavení léčby
přípravkem Tracleer a provést další testy kvyšetření příčiny.
Děti a dospívající
Nedoporučuje se používat přípravek Tracleer u dětských pacientů se systémovou sklerózou a
probíhajícím vředovým onemocněním prstů. Viz také bod3. Jak se Tracleer užívá.
Další léčivépřípravky a Traclee
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a
vnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvláště důležité, abyste
svému lékaři sdělil/a, zda užíváte:
cyklosporin A současně spřípravkem Tracleer,
sirolimus nebo takrolimus, léky, které se užívají po transplantacích, protože tyto přípravky se
nedoporučuje užívat současně s přípravkem Tracleer,
glibenklamid používaný kléčbě plísňových onemocněnísyndromusoučasně s přípravkem Tracleer,
další léky k léčbě infekce HIV, jejichž současné užívání s přípravkem Tracleer může vyžadovat
zvláštní sledování,
hormonální antikoncepční přípravky, protože nejsou účinné jako jediný způsob antikoncepce,
pokud užíváte přípravek Tracleer. Uvnitř Vašeho balení tablet přípravku Tracleer naleznete
Výstražnou kartu, kterou si musíte pečlivě přečíst. Váš lékař a/nebo gynekolog určí způsob
antikoncepce, který je pro Vás vhodný,
jiné léky kléčbě plicní hypertenze: sildenafil a tadalafil,
warfarin simvastatin Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tracleer nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek
Tracleer však může způsobit hypotenzi Vaše vidění a schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud tedy máte při užívání přípravku Tracleer
závratě nebo rozmazané vidění, nesmíte řídit dopravní prostředky ani obsluhovat přístroje nebo stroje.
Ženy vreprodukčním věku
NEUŽÍVEJTE Tracleer, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
Těhotenské testy
Tracleer může poškodit nenarozené děti počaté před zahájením nebo během léčby. Pokud jste žena,
která může otěhotnět, vyzve Vás lékař kprovedení těhotenského testu před zahájením užívání a
pravidelně během užívání přípravku Tracleer.
Antikoncepce
Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte při užívání přípravku Tracleer spolehlivý
způsob antikoncepce. Lékař nebo gynekolog Vám poradí spolehlivý způsob antikoncepce při užívání
přípravku Tracleer. Tracleer může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce ústy, vinjekci, implantované nebo vkožních náplastechantikoncepci, musíte též používat barierový způsob nebo Váš partner musí též používat kondomkartu. Měla byste ji vyplnit a při příští návštěvě vzít ke svému lékaři, aby Váš lékař či gynekolog mohl
zhodnotit, zda potřebujete další či alternativní spolehlivou antikoncepci. Pokud užíváte Tracleer a jste
ve věku, kdy můžete otěhotnět, doporučuje se provádět měsíčnětěhotenské testy.
Pokud otěhotníte při užívání přípravku Tracleer nebo plánujete otěhotnět vnejbližší budoucnosti,
sdělte to ihned svému lékaři.
Kojení
Svého lékaře ihnedinformujte, pokud kojíte.Doporučuje se přerušit kojení, pokud je Vám
předepsán Tracleer, protože není známo, přechází-li tento lék do mateřského mléka.
Plodnost
Pokud jste muž užívající přípravek Tracleer, je možné, že tento lék může snížit počet Vašich spermií.
Nelze vyloučit, že by to mohlo mít vliv na Vaši schopnost zplodit dítě. Pokud ktomu máte nějaké
otázky nebo to u Vás vyvolává obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Tracleer obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol podstatě „bez sodíku“.
3.Jak se Tracleer užívá
Léčba přípravkem Tracleer má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou plicní
arteriální hypertenze nebo systémové sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů
svého lékaře. Pokud si nejste jistýPřípravek Tracleer s jídlem a pitím
Přípravek Tracleer lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Doporučená dávka
Dospělí
Léčba dospělých se obvykle zahajuje dávkou 62,5mg dvakrát denně dobu prvních 4týdnů; poté Váš lékař obvykle doporučí užívání 125mg tablety dvakrát denně
vzávislosti na tom, jak na léčbu přípravkem Tracleer reagujete.
Děti a dospívající
Doporučení pro dávkování u dětí je určeno pouze pro PAH. Udětí ve věku 1 rok a starších se léčba
přípravkem Tracleer obvykle zahajuje dávkou 2mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát denně večerUpozorňujeme, že přípravek Tracleer je k dispozici také ve formě dispergovatelných tablet o síle 32mg, které mohou usnadnit správné dávkování u dětí a pacientů snízkou tělesnou
hmotností nebo u těch, kteří mají problém s polykáním potahovaných tablet.
Pokud máte pocit, že je účinek přípravku Tracleer přílišsilný nebo příliš slabý, sdělte to svému lékaři,
aby bylo možné určit, zda není nutné změnit dávku.
Jak se Tracleer užívá
Tablety se musí zapíjet vodou Jestliže jste užilPokud si vezmete více tablet, než jste mělJestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít přípravek Tracleer, vezměte si dávku ihned, jakmile si vzpomenete, potom
pokračujte vužívání vobvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou tabletu.
Jestliže jste přestalNáhlé ukončení léčby přípravkem Tracleer může vést ke zhoršení příznaků. Neukončujte užívání
přípravku Tracleer, aniž by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. Váš lékař Vám může říci, abyste několik
dní před úplným ukončením léčby dávku snížilMáte-li jakékoliv další otázky ohledně užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Tracleer jsou:
Abnormální funkce jater, která může postihnout více než 1 z10osob
Chudokrevnost Chudokrevnost může někdy vyžadovat krevní transfuzi.
Během léčby přípravkem Tracleer budou sledovány hodnoty Vašich jaterních a krevních testů bod2Známky toho, že játra nemusí správně pracovat, zahrnují:
nauzeuzvracení
horečku bolest žaludku žloutenku tmavé zbarvení moče
svědění kůže
netečnost nebo únavu příznaky podobné chřipce Pokud si všimnete kteréhokoli ztěchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři.
Další nežádoucí účinky
Velmičasté Bolest hlavy
Otok Časté Zarudlý vzhled nebo zrudnutí kůže
Reakce zpřecitlivělosti Gastroezofageální reflux Průjem
Synkopa Palpitace Nízký krevní tlak
Ucpaný nos
Méně častéTrombocytopenie Neutropenie/leukopenie Zvýšené hodnoty testů funkce jater shepatitidou skryté hepatitidy, a/nebo žloutenkou VzácnéAnafylaxe vkrku)
Cirhóza Kromě toho bylo hlášeno rozmazané vidění, četnostnení známa určitNežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U dětí užívajících přípravek Tracleer byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak uchovávat Tracleer
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na blistru za
„EXP”.
Bílé lahvičkyz polyethylenu o vysoké hustotě: použijte do 30dnů po prvnímotevření.
Blistry PVC/PE/PVDC/hliník:
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co obsahuje přípravek Traclee
-Tracleer 125mg potahované tablety: Léčivou látkouje bosentanum ve forměbosentanum
monohydricum. Jedna tableta obsahuje bosentanum 125mg monohydricum-Dalšími složkami vjádru tablety jsou kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, sodná sůl
karboxymethylškrobuobsahuje hypromelózu, triacetin, mastek, oxid titaničitý červený oxid železitý Jak Tracleer vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tracleer 125mg potahované tablety jsouoranžově-bílé, oválné potahované tablety
spopisem „125”na jedné straně.
Blistry PVC/PE/PVDC/Al obsahující 14 potahovaných tablet. Krabičkyobsahují56 nebo
112potahovaných tablet. Bílélahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem, obsahující potahovaných tablet. Krabičky obsahují 56 potahovaných tablet Nepolykejte vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel:+351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United Kingdom Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tracleer 32mg dispergovatelné tablety
bosentanum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.
Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je Tracleer a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tracleer užívat
3.Jak se Tracleer užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak uchovávat Tracleer
6.Obsah balení a další informace
1.Co je Tracleer a kčemu se používá
Tablety přípravku Tracleer obsahují bosentan. Ten blokuje přirozeně se vyskytující hormon nazývaný
endotelin-1 krevních cév a patří ke skupině léků zvaných „antagonisté endothelinových receptorů”.
Tracleer se používá kléčbě
Plicní arteriální hypertenze krevních cév v plicích, což má za následek vysoký krevní tlak vcévách přivádějí krev od srdce kplícím. Tento tlak snižuje množství kyslíku, který se v plicích může
dostat do krve, což způsobuje větší obtížnost fyzické aktivity. Tracleer rozšiřuje plicní tepny a
tím srdci usnadňuje čerpání krve těmito tepnami. Tím se snižuje krevní tlak a zmírňují se
příznaky.
Tracleer se používá k léčbě pacientů s PAH, kteří jsou zařazeni do třídy III, ke zlepšení zátěžové
kapacity „třída III”zahrnuje výrazné omezení fyzické aktivity. Určitá zlepšení byla zaznamenána i u pacientů s
PAH třídy II. „Třída II”zahrnuje mírné omezení fyzické aktivity. Typy PAH, při kterých je Tracleer
indikován, jsou:
primární způsobená sklerodermií nenormálním růstem pojivové tkáně, která je oporou pro kůži a jiné orgányzpůsobená vrozenými srdečními vadami se zkraty nenormální průtok krve srdcem a plícemi.
Vředů na prstech:zvaným sklerodermie. Tracleer snižuje počet nově vzniklých vředů na prstech.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tracleer užívat
Neužívejte Traclee
pokud jste alergickýpokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět, protože nepoužíváte spolehlivou
antikoncepční metodu. Prosím, přečtěte si informacev části „Antikoncepce”a „Další léčivé
přípravky aTracleer”
pokud užíváte cyklosporin APokud se na Vás vztahuje kterákoli ztěchto skutečností, sdělte to svému lékaři.
Upozornění a opatření
Vyšetření, která provede lékař před léčbou
krevní test k vyšetření jaterních funkcí
krevní test ke sledování chudokrevnosti těhotenský test, pokud jste žena, která může otěhotnět
Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající Tracleer mají abnormální výsledky testů jaterních funkcí a
chudokrevnost Vyšetření, která bude lékař provádět během léčby
Váš lékař zajistí během léčby přípravkem Tracleer pravidelné provádění krevních testů pro ověření
změn funkce jater a hladiny hemoglobinu.
Ohledně všech těchto testů také, prosím,sledujte Výstražnou kartu přípravku TracleerTracleer. Doporučujeme Vám zapsat si datum posledního a také datum příštího testu toto datum svého lékařetestu.
Krevní testy pro zjištění funkce jate
Budou se provádět každý měsíc po dobu léčby přípravkem Tracleer. Při zvýšení dávky se po dvou
týdnech provede test navíc.
Krevní testy na chudokrevnost
Budou se provádět každý měsíc po dobu prvních 4měsíců léčby, poté každé tři měsíce, protože
pacienti užívající přípravek Tracleer mohou být postiženi chudokrevností.
Pokud jsou tyto výsledky abnormální, může lékař rozhodnout o snížení dávky nebo zastavení léčby
přípravkem Tracleer a provést další testy kvyšetření příčiny.
Děti a dospívající
Nedoporučuje se používat přípravek Tracleer u dětských pacientů se systémovou sklerózou a
probíhajícím vředovým onemocněním prstů. Viz také bod3. Jak se Tracleer užívá.
Další léčivé přípravky a Traclee
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a
vnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvláště důležité, abyste
svému lékaři sdělil/a, zda užíváte:
cyklosporin A současně spřípravkem Tracleer,
sirolimus nebo takrolimus, léky, které se užívají po transplantacích, protože tyto přípravky se
nedoporučuje užívat současně s přípravkem Tracleer,
glibenklamid používaný kléčbě plísňových onemocněnísyndromusoučasně s přípravkem Tracleer,
další léky k léčbě infekce HIV, jejichž současné užívání s přípravkem Tracleer může vyžadovat
zvláštní sledování,
hormonální antikoncepční přípravky, protože nejsou účinné jako jediný způsob antikoncepce,
pokud užíváte přípravek Tracleer. Uvnitř Vašeho balení tablet přípravku Tracleer naleznete
Výstražnou kartu, kterou si musíte pečlivě přečíst. Váš lékař a/nebo gynekolog určí způsob
antikoncepce, který je pro Vás vhodný,
jiné léky kléčbě plicní hypertenze: sildenafil a tadalafil,
warfarin simvastatin Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tracleer nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek
Tracleer však může způsobit hypotenzi Vaše vidění a schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud tedy máte při užívání přípravku Tracleer
závratě nebo rozmazané vidění, nesmíte řídit dopravní prostředky ani obsluhovat přístroje nebo stroje.
Ženy vreprodukčním věku
NEUŽÍVEJTE Tracleer, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
Těhotenské testy
Tracleer může poškodit nenarozené děti počaté před zahájením nebo během léčby. Pokud jste žena,
která může otěhotnět, vyzve Vás lékař kprovedení těhotenského testu před zahájením užívání a
pravidelně během užívání přípravku Tracleer.
Antikoncepce
Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte při užívání přípravku Tracleer spolehlivý
způsob antikoncepce. Lékař nebo gynekolog Vám poradí spolehlivý způsob antikoncepce při užívání
přípravku Tracleer. Tracleer může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce ústy, vinjekci, implantované nebo vkožních náplastechantikoncepci, musíte též používat barierový způsob nebo Váš partner musí též používat kondomkartu. Měla byste ji vyplnit a při příští návštěvě vzít ke svému lékaři, aby Váš lékař či gynekolog mohl
zhodnotit, zda potřebujete další či alternativní spolehlivou antikoncepci. Pokudužíváte Tracleer a jste
ve věku, kdy můžete otěhotnět, doporučuje se provádět měsíčně těhotenské testy.
Pokud otěhotníte při užívání přípravku Tracleer nebo plánujete otěhotnět vnejbližší budoucnosti,
sdělte to ihned svému lékaři.
Kojení
Svého lékaře ihnedinformujte, pokud kojíte.Doporučuje se přerušit kojení, pokud je Vám
předepsán Tracleer, protože není známo, přechází-li tento lék do mateřského mléka.
Plodnost
Pokud jste muž užívající přípravek Tracleer, je možné, že tento lék může snížit počet Vašich spermií.
Nelze vyloučit, že by to mohlo mít vliv na Vaši schopnost zplodit dítě. Pokud ktomu máte nějaké
otázky nebo to u Vás vyvolává obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Tracleerobsahuje aspartam a sodík
Tento léčivý přípravekobsahuje vjedné dispergovatelné tabletě 3,7mg aspartamu. Aspartamje
zdrojem fenylalaninu. Tenmůže být škodlivý, pokud máte fenylketonuriigenetická porucha, kdy se fenylalanin hromadí, protože tělo jej nemůže řádně odstraňovat.
Tento léčivýpřípravek obsahuje méně než 1mmol podstatě „bez sodíku“.
3.Jak se Tracleer užívá
Léčba přípravkem Tracleer má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou plicní
arteriální hypertenze nebo systémové sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů
svého lékaře. Pokud si nejste jistýPřípravek Tracleer s jídlem a pitím
Přípravek Tracleer lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Doporučená dávka
Dospělí
Léčba dospělých se obvykle zahajuje dávkou 62,5mg dvakrát denně dobu prvních 4 týdnů; poté Váš lékař obvykle doporučí užívání 125mg tablety dvakrát denně
vzávislosti na tom, jak na léčbu přípravkem Tracleer reagujete.
Děti a dospívající
Doporučení pro dávkování u dětí je určeno pouze pro PAH. U dětí ve věku 1rok a starších se léčba
přípravkem Tracleer obvykle zahajuje dávkou 2mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát denně večerJe-li třeba, lze dispergovatelnou tabletu rozdělit lámáním podél rýh na čtyři stejné části.
Pokud máte pocit, že je účinek přípravku Tracleer příliš silný nebo příliš slabý, sdělte to svému lékaři,
aby bylo možné určit, zda není nutné změnit dávku.
Jak se Tracleer užívá
Tablety se musí zapíjet vodou Dispergovatelná tableta je uzavřená v blistru odolném proti otevření dětmi.
Dispergovatelnoutabletu vyjmete takto:
Oddělte jednotlivou dutinu blistru podél perforace.
Odloupněte vrchní vrstvu.
Protlačte farmaceutický přípravek folií.
Každou dispergovatelnou tabletu přípravku Tracleer lze rozpustit ve vodě pro přípravu kapalného
léku. Kapalný lék připravíte tak, žetabletu vložíte do malého množství vody na lžíci. Použijte
množství vody postačující k zalití celé tablety. Vyčkejte jednu minutu do úplného rozpuštění tablety a
potom vypijte veškerou tekutinu. Přidejte do lžíce trochu další vody a tekutinu polkněte, abyste si
bylcelého množství léku.
Je-li třeba, lze dispergovatelnou tabletu dělit podél dělících rýh. Držte tabletu na obou stranách rýhy
mezi palcem a ukazovákem rýhou nahoru. Rozdělte na poloviny zlomením tablety podél dělících rýh
Jestliže jste užilPokud si vezmete více tablet, než jste mělJestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít přípravek Tracleer, vezměte si dávku ihned, jakmile si vzpomenete, potom
pokračujte vužívání vobvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou tabletu.
Jestliže jste přestalNáhlé ukončení léčby přípravkem Tracleer může vést ke zhoršení příznaků. Neukončujte užívání
přípravku Tracleer, aniž by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. Váš lékař Vám může říci, abyste několik
dní před úplným ukončením léčby dávku snížilMáte-li jakékoliv další otázky ohledně užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Tracleer jsou:
Abnormální funkce jater, která může postihnout více než 1 z10osob
Chudokrevnost Chudokrevnost může někdy vyžadovat krevní transfuzi.
Během léčby přípravkem Tracleer budou sledovány hodnoty Vašich jaterních a krevních testů bod2Známky toho, že játra nemusí správně pracovat, zahrnují:
nauzeuzvracení
horečku bolest žaludku žloutenku tmavé zbarvení moče
svědění kůže
netečnost nebo únavu příznaky podobné chřipcePokud si všimnete kteréhokoli ztěchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté Bolest hlavy
Otok Časté Zarudlý vzhled nebo zrudnutí kůže
Reakce zpřecitlivělosti Gastroezofageální reflux Průjem
Synkopa Palpitace Nízký krevní tlak
Ucpaný nos
Méně časté Trombocytopenie Neutropenie/leukopenie Zvýšené hodnoty testů funkcejater shepatitidou skryté hepatitidy, a/nebo žloutenkou Vzácné Anafylaxe vkrku)
Cirhóza Kromě toho bylo hlášeno rozmazané vidění, četnost není známa určitNežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U dětí užívajících přípravek Tracleer byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak uchovávat Tracleer
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na blistru za
„EXP”.
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Zbytky rozdělené dispergovatelné tablety se mohou uchovávat při pokojové teplotě a musí se použít
do 7dnů.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co obsahuje přípravek Traclee
-Léčivou látkou je bosentanum ve formě bosentanum monohydricum. Jedna dispergovatelná
tableta obsahuje bosentanum 32mg -Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, sodná sůl
kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kyselina vinná, ovocné aroma, aspartam
magnesium-stearát.
Jak Tracleer vypadá a co obsahuje toto balení
Tracleer 32mg dispergovatelné tablety jsou světle žluté až bělavé dispergovatelné tablety ve tvaru
čtyřlístku dělené na jedné straně na čtvrtiny, svyraženým číslem „32”na druhé straně.
Blistry pro sloupnutí a protlačení obsahující 14 dispergovatelných tablet;Krabičky obsahují dispergovatelných tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
g:Pň.
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & JohnsonRomânia SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel:+353 1 800 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ:+357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United Kingdom Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.