Torvazin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním
podání, mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95-99% biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována
presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u
zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u
obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace: V osmitýdenní otevřené studii byli pediatričtí pacienti (ve věku 6-17 let)
s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l léčeni jednou
denní dávkou 5 nebo 10 mg atorvastatinu ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň 1 dle Tannerovy
stupnice (N=15)) nebo jednou denní dávkou 10 nebo 20 mg atorvastatinu ve formě potahovaných
tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (N=24)). V populačním farmakokinetickém
modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální
clearance atorvastatinu byla u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti
podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-
hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.


Strana 20 (celkem 21)
Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 %
vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují
žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho
aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně
zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením
jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně
atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko
zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je
rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou
známé.