Topimark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika
ATC kód: N03AX
Topiramát je klasifikován jako sulfamátem substituovaný monosacharid. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje
na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které
modulují GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát
antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek
na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu
jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v
koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na
hlodavcích včetně tonických záchvatů a záchvatů typu absence u spontánně epileptických potkanů a
tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální
ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných
GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4–11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS 326 a
TOPAMAT ABS 001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPAMAT ABS 001 a ve studii CAPSS 326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

Monoterapie u pacientů ve věku 6 až 15 let s novou nebo nedávnou epilepsií
Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let zahrnující subjektů s nedávným nebo novým nástupem epilepsie k posouzení účinků topiramátu (28 subjektů) v
porovnání s levetiracetamem na růst, vývoj a mineralizaci kostí. V obou léčebných skupinách byl
pozorován pokračující růst, ale skupina topiramátu vykazovala statisticky významné snížení průměrné
roční změny tělesné hmotnosti a hustoty kostních minerálů ve srovnání se skupinou s
levetiracetamem. Podobný trend byl také pozorován u výšky a rychlosti růstu, ale nebyl statisticky
významný. Změny související s růstem nebyly klinicky významné ani neomezovaly léčbu. Nelze
vyloučit jiné současně působící faktory