Tonanda Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory, jiné
kombinace, ATC kód: C09BX
Přípravek Tonanda je kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu perindopril-erbuminu,
sulfonamidového diuretika indapamidu a kalciového antagonisty amlodipinu. Jeho farmakologické
vlastnosti jsou odvozeny od jednotlivých složek samostatně, navíc k těm, které vyplývají z aditivního
synergického účinku tří přípravků v kombinaci.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Perindopril
Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který přeměňuje
angiotensin I na angiotensin II, vazokonstrikční látku; navíc enzym stimuluje sekreci aldosteronu
kůrou nadledvin a stimuluje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid.

To má za následek:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech
a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Antihypertenzní účinek perindoprilu se také projevuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací
reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou neaktivní.

Perindopril snižuje práci srdce:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsobený změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.



Indapamid
Indapamid je sulfonamidový derivát s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidové
skupině diuretik. Indapamid působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu.
Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž
zvyšuje objem moči a má antihypertenzivní účinek.

Amlodipin
Amlodipin je kalciový antagonista a inhibuje transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk
hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho
přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin
vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, ale je určen těmito dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce pracovat. Snížení dotížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků
v myokardu.
2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu
u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris.
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak (vleže i vestoje) po celých 24 hodin.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance
fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1mm depresí úseku ST.
Amlodipin snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací a podávání je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Perindopril
Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: lehké, středně těžké i těžké. Vede ke snížení
systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká, pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po jednom měsíci léčby
bez následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidáním thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.


V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Indapamid
Indapamid v monoterapii má antihypertenzní účinek, který přetrvává 24 hodin. Tento účinek se
projevuje v dávkách, ve kterých jsou diuretické vlastnosti minimální.
Jeho antihypertenzní účinek je proporcionální ke zlepšení arteriální compliance a snížení celkové
a arteriální periferní vaskulární rezistence.
Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.
Když je dávka thiazidového diuretika a thiazidu příbuzného diuretika překročena, antihypertenzní
účinek dosahuje vrcholu, zatímco nežádoucí účinky se dále zvyšují. Jestliže je léčba neefektivní,
dávka se nesmí zvyšovat.
Navíc bylo prokázáno, že krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě indapamid u hypertenzních pacientů:
- nemá účinek na lipidový metabolismus: triacylglyceroly, LDL cholesterol a HDL cholesterol,
- nemá účinek na metabolismus sacharidů, ani u diabetických pacientů.

Amlodipin
Klinická studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial) byla vedena pro porovnání léčby novějšími léky (amlodipin nebo inhibitor ACE jako
první volba) a thiazidovými diuretiky u lehké a středně těžké hypertenze. Nebyl pozorován
signifikantní rozdíl v kardiovaskulárních závěrech mezi léčbou založenou na amlodipinu a na
thiazidových diureticích.

Perindopril/indapamid
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje perindopril/indapamid na dávce závislý antihypertenzní
účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek
přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení
léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo souběžné podávání perindoprilu
a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické
povahy.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy
levé komory (LVMI)  120 g/m2 u mužů a  100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril
erbumin 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku
léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril erbumin 8 mg
a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno
perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se LVMI snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m2),
než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi
skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p  0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu.
Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl


-5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p  0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Pediatrická populace

Perindopril/indapamid
Údaje o použití perindoprilu/indapamidu u dětí nejsou k dispozici.

Amlodipin
Celkem 268 dětí ve věku 6–17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo sledováno ve studii, ve
které byla podávána dávka 2,5 mg a 5,0 mg amlodipinu oproti placebu. Výsledky ukázaly, že obě
dávky snižují systolický krevní tlak signifikantně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl
statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly sledovány. Dlouhodobá
účinnost amlodipinu při léčbě v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
také nebyla stanovena.