Tenofovir disoproxil sandoz Užívání po expiraci, upozornění a varování

Obecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování na protilátky proti HIV (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v
souladu s národními doporučeními.

Hepatitida B
Pacienti musí být poučeni, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil zabraňoval riziku přenosu
HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

• Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil.
• Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
• Současné podávání tenofovir-disoproxilu u a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
U pacientů s HIV, kterým se tenofovir-disoproxil podával současně s lamivudinem a abakavirem,
stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně, existují hlášení vysoké
míry virologického selhání a vzniku rezistence v časném stádiu.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny



Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést u všech pacientů výpočet clearance
kreatininu a rovněž po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a poté vždy po 3 až měsících zjišťovat funkce ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů). U pacientů s rizikem
poruchy funkce ledvin je potřeba sledovat funkce ledvin častěji.

Postup při renálních abnormalitách
Je-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace
glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance
kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se
má také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem je
rovněž nutno zvážit v případě progresivního poklesu renálních funkcí, pokud nebyla zjištěna žádná
jiná příčina.

Souběžné podávání s jinými léčivy a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu,
vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a
nefrotoxických látek nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkce léčených tenofovir-disoproxilem byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních antirevmatik nebo kombinací více nesteroidních
antirevmatik pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud se tenofovir-disoproxil podává
současně s nesteroidními antirevmatiky, je potřeba odpovídajícím způsobem sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovaným inhibitorem proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy renálních funkcí. U těchto
pacientů je potřebné pečlivé sledování renálních funkcí (viz bod 4.5). U pacientů s renálními
rizikovými faktory je nutno současné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovanými inhibitory
proteázy pečlivě zvážit.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a
částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod
4.5).

Porucha funkce ledvin



Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů:
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto užívat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje.
Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často
kontrolovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD). U
pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl u obou léčených skupin pozorován mírný pokles kostní
denzity (bone mineral density, BMD) v celkovém proximálním femuru a v páteři. Pokles BMD v
páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly ve 144. týdnu významně
vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byly
významně vyšší v této skupině až do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo
příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii
neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a zkřížené) byly nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu zahrnujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.



Existuje-li podezření na kostní abnormality, nebo pokud byly kostní abnormality zjištěny, je nutno
zajistit příslušnou konzultaci.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Ohledně dlouhodobých toxických účinků na kosti a ledviny panují nejasnosti. Kromě toho není možné
plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní
zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné
sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).




Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a
sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů <
3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), je nutno do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality, nebo pokud byly renální abnormality
zjištěny, je nutno zajistit konzultaci s nefrologem ke zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin
nemá zahajovat a u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby
tenofovir-disoproxil, má být vysazena.

Účinky na kosti
Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících
s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti
jsou nejisté (viz bod 5.1).

Pokud se u pediatrických pacientů kostní abnormality zjistí nebo existuje-li na ně podezření, je nutno
zajistit konzultaci s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater
zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být rizikem dekompenzace jater po
exacerbaci hepatitidy ohroženi více, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Exacerbace po vysazení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří léčbu
hepatitidy B vysadili. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány se vzestupem HBV DNA, přičemž
se zdá, že většina z nich spontánně zmizí. Byly nicméně hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od vysazení léčby hepatitidy B. V případě potřeby může být nutné léčbu hepatitidy B obnovit. U



pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se vysazení léčby nedoporučuje, protože
exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater mimořádně
závažná a někdy i fatální.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: o účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence vůči HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást
vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů se stávající dysfunkcí jater, včetně
chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral
therapy, CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba
sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí
být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení ALT může být
součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem
nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin krevních lipidů a
glukosy. Tyto změny mohou částečně souviset s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není
významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat
zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické
poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo,
zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,



které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné
klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli symptomy zánětu mají být vyhodnoceny a pokud je to nutné, má být
zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova
choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy
se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli se má za to, že etiologie je multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl u pacientů starších 65 let hodnocen. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxilem nutná zvýšená
opatrnost.

Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg potahované tablety obsahuje monohydrát laktosy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s hereditárním deficitem laktázy
nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.