Tenofovir disoproxil accordpharma Užívání po expiraci, upozornění a varování

Všeobecně

Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).
5

HIV-Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v
souladu s národními doporučeními.
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil zabraňoval
riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná
opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Tenofovir disoproxil Accorpharma se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími
tenofovir nebo disoproxil-alafenamid.

Tenofovir disoproxil Accorpharma se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u pacientů
infikovaných HIV, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně
jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin

Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatinin2 až týdnech léčby, po 3 měsících léčby a každé 3-6 měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů.
U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin

Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové hladiny fosfátů < 1,5 mg/dl (0,mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
(viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod ml/min nebo hla di na sérových fosfátů klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě
progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu,
cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a nefrotoxických látek
nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

6
U pacientů s rizikovými faktory pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení
léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs
pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s NSAIDs, je
potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným
ritonavirem nebo kobicistatem bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je
nutné pečlivé monitorování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má
být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě
vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a
částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika
těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů
hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání
těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je
to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen
omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto užívat pouze v případě, že potenciální přínos léčby
převažuje její možné riziko. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje. Pokud
není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často kontrolovat
funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD).
U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v celkovém proximálním femuru
a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s
výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu.
Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byly významně vyšší v této skupině až do 96. týdne.
Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních
abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů
o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů s
osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní terapeutické režimy.

7
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity jsou spojeny s nejasnostmi. Kromě toho není možné plně
zjistit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení
rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování
během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.
Účinky na ledviny

V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).

Sledování funkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladiny sérových fosfátů) mají být vyhodnoceny před léčbou a
sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při poruše funkce ledvin

Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů < 3,mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality,
má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir- disoproxilem. Přerušení
léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když
nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými přípravky a riziko renální toxicity

Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz
bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce
ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během
léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti

Přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD
souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v
budoucnosti jsou nejisté (viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
8
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy

Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové h l a d i n y ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater
zpravidla nejsou tato zvýšení sérové h l a d i n y ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem
dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že
většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů.
Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení
léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po
léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s
dekompenzovaným onemocněním jater.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence HIV se má u pacientů
současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy,
CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat
obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující
tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla
stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem
nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s posíleným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně
nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U
9
lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není
významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat
zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů; ty se
hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky
jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické
poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo,
zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy
nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních
týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované
a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli
příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a v případě potřeby zahájit příslušnou léčbu.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienty
je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo
pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Pomocné látky
Potahované tablety Tenofovir disoproxil Accordpharma obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.