Temozolomide glenmark Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku 3-metyl-
(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-
imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a
na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se,
že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a
N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl
t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace
dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním

podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání
dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že
by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům. PET studie u lidí a
preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je
přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u
jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické
expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace

Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní cesta eliminace 14C je ledvinami.
Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči
v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny,
5aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance,
distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní skupiny pacientů

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ
nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly
plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné
jako profily u pacientů s normální funkcí jater. U dětských pacientů byla AUC větší než u
dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus
jak u dětí, tak u dospělých.