Temozolomide glenmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky.
ATC kód: L01AX
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou
konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že
cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu, s
následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou
vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287)
nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního
cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali
pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis
jiroveci (PCP). TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ
+ RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1 ,91) s log-rank p
< 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více
(26 % vs 10 %) byla vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT

následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním
glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall
survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).


Graf 1 Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem
(WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích.
Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.


Rekurentní nebo progredující maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského
výkonnostní status [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo rekurenci po chirurgickém
výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o
nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o
randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích
bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free
survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě
zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6ti
měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby
přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení
MRI dosahoval 8 %.


V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů
léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-
kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián
přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve
skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni
chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního
statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti
prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Rekurentní anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost
perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním
relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce.
Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené
centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-
treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez
klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické
příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek
progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře
korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního
podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.