Telmisartan sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, samotní; ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku

Telmisartan je perorálně aktivní a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1).
Telmisartan s vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor AT1. Vazba má
dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a
ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám,
stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním
telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují.
Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály.
Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž
rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky
zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř kompletně inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané
angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba es enciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku.
Maximálního snížení krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a
přetrvává v průběhu dlouhodobé terapie.
Antihypertenzivní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin
před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve
studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem
minimálních a maximálních hodnot tlaku krve, který byl stejnoměrně nad 80 %.
Zjevně existuje závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického
krevního tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK)


nejsou jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan systolický i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové
frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického účinku tohoto přípravku k jeho hypotenznímu
působení musí být ještě stanoven. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci
jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s
amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k
hodnotám před léčbou bez vzniku "rebound" fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence
Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu
a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným orgánovým postižením (např.
retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s
rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n =
8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502)
a následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.
Telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril na primární kombinovaný cílový parametr
účinnosti klinické studie - snížení úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů,
nefatálních cévních mozkových příhod nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Výskyt
primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a ramipril (16,5 %) byl
podobný. Poměr rizika pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl 1,01 (97,5 % CI 0,93 - 1,10, p
(non-inferiorita) = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených
telmisartanem 11,6 %, u ramiprilu 11,8 %.

Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního
cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a
nefatální cévní mozková příhoda [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08, p (non-inferiorita) = 0,0004)], které
byly primárním cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart
Outcomes Prevention Evaluation), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE-inhibitory s jinak stejnými
vstupními kritérii jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n=2954) nebo
placebo (n=2972), obojí nad rámec standardní péče.
Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve
výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální
srdeční infarkty, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání) -
15,7 % telmisartan, 17,0 % placebo s poměrem rizika 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22).
Telmisartan byl účinnější než placebo v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty a nefatální cévní mozkové
příhody [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární
mortality (poměr rizika 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).
U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým
byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem
nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl u
této kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo k významně vyššímu výskytu hyperkalemie,
renálnímu selhání, hypotenze a synkop. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace


telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

Ve studii "Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod" (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14-3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Podrobnější informace najdete výše pod nadpisem „Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a
cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a
renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost telmisartanu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
Hypotenzní účinky dvou dávek telmisartanu byly hodnoceny u 76 pacientů s hypertenzí, převážně
s nadváhou, ve věku 6 až 18 let (tělesná hmotnost ≥ 20 kg a ≤ 120 kg, průměrně 74,6 kg), po podání
telmisartanu v dávce 1 mg/kg (n = 29 léčených pacientů) nebo 2 mg/kg (n = 31 léčených pacientů)
po dobu 4 týdnů léčby. Sekundární hypertenze nebyla do hodnocení zahrnuta. U některých
sledovaných pacientů byly užité dávky vyšší, než jsou doporučené k léčbě hypertenze u dospělé
populace, a dosáhly denní dávky srovnatelné se 160 mg, která byla testována u dospělých pacientů.
Průměrné změny systolického krevního tlaku oproti výchozímu stavu (primární cíl), upravené
s ohledem na věkovou skupinu, byly -14,5 (1,7) mm Hg ve skupině s telmisartanem 2 mg, -9,(1,7) mm Hg ve skupině s telmisartanem 1 mg/kg a -6,0 (2,4) mm Hg ve skupině s placebem.
Upravené změny diastolického tlaku oproti výchozímu stavu byly -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm
Hg a -3,5 (2,1) mm Hg. Změna byla závislá na dávce. Údaje o bezpečnosti z této studie u pacientů ve
věku 6 až 18 let byly obecně podobné jako u dospělých. Bezpečnost dlouhodobé léčby telmisartanem
u dětí a dospívajících nebyla hodnocena.
Zvýšení eosinofilů hlášené v této skupině pacientů nebylo u dospělých zaznamenáno. Jeho klinický
význam a závažnost nejsou známy.
Tyto klinické údaje neumožňují stanovit účinnost a bezpečnost telmisartanu u pediatrické populace
s hypertenzí.