Tegretol cr 200 Užívání po expiraci, upozornění a varování

Tegretol CR lze podávat pouze pod lékařským dohledem a lze jej předepsat pouze po kritickém zvážení
poměru přínosu a rizika u pacientů s poruchami srdce, jater nebo ledvin v anamnéze, s nežádoucími
hematologickými účinky na jiné léčivé přípravky nebo s předchozími přerušovanými cykly léčby přípravkem
Tegretol CR s přísným monitorováním.

Hematologické účinky
V souvislosti s užíváním přípravku Tegretol CR byl popsán výskyt aplastické anemie a agranulocytózy, avšak
vzhledem k velmi nízké incidenci těchto onemocnění je velice obtížné získat odhady rizika souvisejícího s
léčbou přípravkem Tegretol CR. Celkové riziko u neléčené populace je odhadováno na 4,7 onemocnění
agranulocytózou na 1 milion obyvatel za rok a 2 onemocnění aplastickou anemií na 1 milion obyvatel za rok.
V souvislosti s užíváním přípravku Tegretol CR se vyskytuje přechodné nebo trvalé snížení počtu krevních
destiček nebo bílých krvinek. I když je tento vliv ve většině případů přechodný a je nepravděpodobné, že by
signalizoval vznik buď aplastické anemie, nebo agranulocytózy, měl by být před léčbou vyšetřen kompletní
krevní obraz včetně krevních destiček a eventuálně retikulocytů a sérového železa. Jestliže je v průběhu léčby
pozorován nízký anebo snížený počet bílých krvinek nebo krevních destiček, pak by měl být pacient i jeho
krevní obraz pečlivě sledován a kontrolován. Podávání přípravku Tegretol CR by mělo být přerušeno, pokud
se objeví známky významného útlumu kostní dřeně.
Pacient by měl být informován o možnosti výskytu toxických příznaků, výskytu hematologických stejně jako
dermatologických nebo jaterních nežádoucích účinků. Pacient by měl vědět, že pokud se u něho objeví
horečka, bolest v krku, vyrážka, vřídky v ústech, snadno vznikající modřiny, krvácení typu petechií nebo
purpury, pak musí ihned informovat svého lékaře.


Závažné kožní nežádoucí účinky
Po užití přípravku Tegretol CR byly hlášeny život ohrožující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická
epidermální nekrolýza (TEN).
Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni
s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby.
Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), léčba přípravkem Tegretol CR má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým
vysazením suspektních léčivých přípravků. Časté přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Tegretol CR, Tegretol CR nesmí být u
pacienta nikdy znovu nasazen.

Farmakogenetika
Frekvence výskytu těchto reakcí se v zemích s převahou kavkazského etnika odhaduje na 1 – 6 z 10 nových uživatelů, zatímco v některých asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko.

Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně zprostředkovaným
nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).

Alela HLA-B*1502 – čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace
Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či thajského původu
léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných kožních nežádoucích účinků
známých pod pojmem Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS). Četnost alely HLA-B*1502 je v čínské
(národnost Han) populaci v rozmezí od 2 do 12 % a okolo 8 % v thajské populaci. Pokud je to možné, měli by
být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před zahájením léčby karbamazepinem (viz bod
4.2). Jestliže je test pozitivní, neměla by být léčba karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická
možnost. Pacienti, u kterých je test na přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS, ačkoliv se ve
vzácných případech může objevit. Četnost alely až do cca 2 % byla zaznamenána v Koreji a do cca 6 %
v Indii. Četnost alely HLA-B*1502 je zanedbatelná u osob evropského původu, u různých afrických populací,
původních obyvatel Ameriky, v hispánské populaci a u Japonců (< 1 %).

Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků zahrnujících Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) spojených s užíváním přípravku Tegretol
CR v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských populací (např. nad
15 % na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných
rizikových populací.

Četnosti alely uváděné zde reprezentují procento ze všech chromozomů ve specifikované populaci, které
nesou danou alelu, což znamená, že procento pacientů, které nese kopii této alely na alespoň jednom ze svých
dvou chromozomů (tj. četnost nosičství) je téměř dvakrát tak vysoké jako četnost alely. Proto je procento
pacientů, kteří mohou být v riziku téměř dvojnásobné než četnost alely.
Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace
Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem
karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS),
toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky s eozinofilií (DRESS), nebo méně závažné
akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) a makulopapulózní vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů
a Japonců.

Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské populaci má
alela HLA-A*3101 četnost 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.

Četnosti alely uváděné zde reprezentují procento ze všech chromozomů ve specifikované populaci, které
nesou danou alelu, což znamená, že procento pacientů, které nese kopii této alely na alespoň jednom ze svých
dvou chromozomů (tj. četnost nosičství) je téměř dvakrát tak vysoké jako četnost alely. Proto je procento

pacientů, kteří mohou být v riziku téměř dvojnásobné než četnost alely. Předpokládané množství pacientů ve
zvýšeném riziku je přibližně 4-10 % evropské populace.
Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích
účinků (většinou méně závažných) z 5 % v běžné populaci na 26 % u pacientů evropského původu, zatímco
její absence může riziko snížit z 5 % na 3,8 %.

K dispozici nejsou dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*3101 před
zahájením léčby karbamazepinem.

Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost alely
HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit převažuje nad rizikem.

Omezení genetického screeningu
Výsledky genetického screeningu by neměly nahradit příslušnou klinickou pozornost a péči o pacienta. U
mnoha pacientů asijského původu s pozitivním testem na HLA-B*1502 a léčbou přípravkem Tegretol CR se
nevyvinul SJS/TEN a naopak u pacientů s negativním testem na HLA-B*1502 jakýchkoliv národností se stále
může vyvinout SJS/TEN. Stejně tak mnoho pacientů s pozitivním testem na HLA-A*3101 a léčbou
přípravkem Tegretol CR nemusí onemocnět SJS, TEN, DRESS, AGEP nebo makulopapulózní vyrážkou a
pacienti s negativním testem na HLA-A*3101 jakýchkoliv národností mohou trpět těmito závažnými kožními
nežádoucími účinky. Úloha dalších možných faktorů na rozvoj a morbiditu těchto závažných kožních
nežádoucích účinků, jako jsou antiepileptické léky, compliance, jiná současná medikace, komorbidita a
úroveň kožního monitorování nebyla hodnocena.

Další kožní reakce
Mírné kožní reakce, např. izolovaný makulózní anebo makulopapulózní exantém, jsou většinou přechodné a
bez nebezpečí. Obvykle zmizí v průběhu několika dnů anebo týdnů buď při pokračování léčby anebo při
snížení dávky. Pacient by však měl být pečlivě sledován.

Přítomnost HLA-A*3101 alely a užívání karbamazepinu bylo dáno do souvislosti s méně závažnými kožními
nežádoucími účinky, jako je antikonvulzivní syndrom přecitlivělosti nebo nezávažná kožní vyrážka
(makulopapulózní erupce). Nicméně nebylo zjištěno, že přítomnost HLA-B*1502 alely předpovídá riziko
těchto výše uvedených kožních nežádoucích účinků.

Jestliže bude prováděno testování na přítomnost HLA-B*1502 alely, je doporučeno použít vysoké rozlišení na
HLA-B*1502 genotyp. Test je pozitivní, jestliže budou detekovány jedna nebo dvě alely HLA-B*1502 a
negativní, jestliže nebude detekována žádná alela HLA-B*1502. Stejně tak, pokud bude prováděno testování
na přítomnost HLA-A*3101 alely, je doporučeno použít vysoké rozlišení na HLA-A*3101 genotyp. Test je
pozitivní, jestliže budou detekovány jedna nebo dvě alely HLA-A*3101 a negativní, jestliže nebude
detekována žádná alela HLA-A*3101.

Hypersenzitivita
Tegretol CR může vyvolat reakce z přecitlivělosti zahrnující polékovou vyrážku s vyšší hladinou eozinofilů
a celkovými projevy (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), opožděnou
multiorgánovou reakci z přecitlivělosti s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem,
artralgií, leukopenií, eozinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními funkcemi jaterních testů a syndromem
zániku žlučovodů (destrukce a zánik intrahepatálních žlučovodů), které se mohou vyskytnout v různých
kombinacích. Mohou být postiženy také další orgány (např. plíce, ledviny, pankreas, myokard, tlusté střevo)
(viz bod 4.8).

Bylo zjištěno, že přítomnost HLA-A*3101 alely je spojována s výskytem syndromu přecitlivělosti, včetně
makulopapulózní vyrážky.
Pacienty, u kterých se objevila reakce z přecitlivělosti na karbamazepin, je nutno informovat, že u přibližně – 30 % z nich se může objevit i hypersenzitivita na oxkarbazepin.
Zkřížená hypersenzitivita se může vyskytnout také mezi karbamazepinem a aromatickými antiepileptiky
(např. fenytoinem, primidonem a fenobarbitalem).

Obecně, pokud se objeví příznaky připomínající reakci z přecitlivělosti, je nutno léčbu přípravkem Tegretol
CR ihned přerušit.

Epileptické záchvaty
U pacientů se smíšenými záchvaty zahrnujícími atypické přechodné ztráty vědomí by měl být Tegretol CR
užíván opatrně, protože může dojít ke zvýšenému výskytu generalizovaných křečí. V případě exacerbace
záchvatů by mělo být podávání přípravku Tegretol CR ukončeno.

Jaterní funkce
Zejména u pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze nebo u starších pacientů musí být před zahájením
léčby přípravkem Tegretol CR a dále pak v jejím průběhu provedeno vyšetření jaterních testů. Při zhoršení
jaterních funkcí nebo při výskytu aktivního onemocnění jater musí být léčba okamžitě přerušena.

Renální funkce
Doporučují se základní a další pravidelná kompletní vyšetření moče a stanovení močoviny v krvi.

Hyponatremie
Je známo, že při podávání karbamazepinu se vyskytuje hyponatremie. U pacientů s preexistujícím renálním
stavem spojeným s nízkou hladinou sodíku nebo u pacientů léčených současně léčivými přípravky snižujícími
hladinu sodíku (např. diuretika, léčivé přípravky určené k léčbě nepřiměřené sekrece ADH) je třeba měřit
hladiny sodíku v séru před zahájením terapie karbamazepinem. Poté hladiny sodíku v séru mají být
měřeny alespoň po 2 týdnech a potom v měsíčních intervalech po dobu prvních tří měsíců během léčby nebo
podle klinické potřeby. Tyto rizikové faktory se mohou týkat zvláště starších pacientů. Pokud je pozorována
hyponatremie, je důležitým protiopatřením omezení příjmu vody, pokud je to klinicky indikováno.

Hypotyreóza
Karbamazepin může snižovat sérové koncentrace hormonů štítné žlázy přes enzymovou indukci, vyžadující
zvýšení dávky hormonů štítné žlázy při substituční léčbě u pacientů s hypotyreózou. Z tohoto důvodu se
doporučuje kontrolovat funkci štítné žlázy za účelem přizpůsobení dávkování hormonů štítné žlázy
při substituční léčbě.

Anticholinergní účinky
Tegretol CR vykazuje mírnou anticholinergní aktivitu. Pacienti se zvýšeným nitroočním tlakem a retencí
moče by proto měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Psychiatrické účinky
V úvahu by měla být brána možnost aktivace latentní psychózy a u starších pacientů možnost výskytu
zmatenosti a agitovanosti.

Sebevražedné představy a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných
představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a
dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u karbamazepinu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba.
Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů
sebevražedného myšlení či chování by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Endokrinní účinky
U žen užívajících hormonální antikoncepci je zjišťováno krvácení z průniku; spolehlivost hormonálních
kontraceptiv může být přípravkem Tegretol CR nepříznivě ovlivněna a ženám ve fertilním věku má být
doporučena alternativní forma antikoncepce.


Monitorování hladin v plazmě
I když jsou vztahy mezi dávkováním a plazmatickými hladinami karbamazepinu a klinickou účinností anebo
snášenlivostí dosti nejasné, může být monitorování jeho plazmatické hladiny v následujících situacích
užitečné: dramatický vzestup četnosti záchvatů - ověření pacientovy reaktivity na lék; v průběhu těhotenství;
při léčbě dětí a dospívajících; při podezření na poruchy vstřebávání; při podezření na toxicitu, pokud pacient
užívá více než jeden přípravek (viz bod 4.5).

Snížení dávky a ukončení léčby
Náhlé vysazení léčby může vést k náhlému výskytu záchvatů, proto má být karbamazepin vysazován postupně
po dobu 6 měsíců. Pokud je třeba léčbu přípravkem Tegretol CR náhle přerušit, měl by být přechod na nové
antiepileptikum překryt jiným vhodným přípravkem.

Hormonální antikoncepce
Pacientky ve fertilním věku je třeba upozornit, že současné užívání přípravku Tegretol CR s hormonální
antikoncepcí může způsobit neúčinnost tohoto typu antikoncepce (viz body