Tarceva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách
od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické
dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových
tkání. Ve studii u 4 pacientů jeden pacient s nádorem hrtanudenně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace
erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 5-161 %se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému
průměru 113 % Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý
glykoprotein
Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v
menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v
nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci
odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici podané dávky eliminuje pouze malé množství je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly prováděny u
591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a
medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické
koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a
etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace
celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu.
Klinický význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato
skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky
cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického
průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 %
hodnoty nalezené u nekuřáků průměr AUC0-inf byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 %
hodnoty u nekuřáků byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001
V pivotní studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které
bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s
nemalobuněčným plicním karcinomem farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla
dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická
koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením
v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.
Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala,
že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi
podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly
identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na
plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a středně těžkou
poruchou funkce jater 27 000 ng*h/ml a Cmax 805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s
přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními
metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater
statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici
údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické
populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší
rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než
% jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný
statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje
pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.