Tarceva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01EB
Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich
smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci anti-apoptotických a proliferačních signálních
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR.
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto
aktivačních mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic EGFR
Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR v exonu 19 nebo mutace v exonu 21Tarceva 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii
ML20650

Tabulka 3: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML
Tarceva Chemo-
terapie
Poměr rizik
p-hodnota
Předem
瀀průběžná
analýza
nutných pro
analýzu
celkového
přežití
Ukončení sběru
údajů: srpen
n=77 n=76
Primární cílový parametr:
Doba přežití bez progrese
Hodnoceno řešiteli **

Nezávislé hodnocení **




9,
10,



5,
5,



0,[0,27; 0,64]
0,[0,27; 0,78]



p<0,
p=0,
Četnost objektivní
odpovědi Celkové přežití analýza
nutných pro
analýzu
celkového
přežití
Ukončení sběru
údajů: leden
n=86 n=87
Doba přežití bez progrese 
⠀浥搀Hodnoceno řeš楴Četnost objektivní
odpovědi Celkové přežití vaná
analýza
nutných pro
analýzu
celkového
přežití
Ukončení sběru
údajů: duben

n=86 n=87
Doba přežití bez progrese
　Ⰰ㌴ 
嬰ⰀCelkové přežití ***
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70%
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou léčbu
inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem Tarceva.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval
po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě
přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci.
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře
vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití
bez progrese přežití analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese spolehlivosti 0,04-0,25; p˂0,0001spolehlivosti; 0,34–2,02bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.

Studie BO25460 prokázány EGFR-aktivační mutace nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie
Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu
v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr
účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR
aktivačních mutací cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán
rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48
Na základě výsledků studie BO25460 EGFR-aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie podáván samostatně
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu
chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván
přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové
parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění celkovou četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a
% mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 %
resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů
prodělalo předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik bylo podáváno placebo, byl 0,73 zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva
resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené
přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce
U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku
Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 0,6-0,9 spolehlivosti: 0,6-1,1nebo starších pacientů předchozím léčebným režimem předchozím léčebným režimem kavkazského typu 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0spolehlivosti: 0,6-0,9spolehlivosti: 0,5-0,9spolehlivosti: 0,7-1,5spolehlivosti: 0,7-1,20,5-0,8HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64kouřit přestali
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 spolehlivosti: 0,49-0,940,63-1,36pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně
než 10 % nádorových buněkbyla hodnota poměru rizik 0,77
Medián doby bez známek progrese onemocnění podáváno placebo
Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 %
Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně hodnoceno zkoušejícími Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s
placebem
Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž
nebylo dosaženo objektivní odpovědi nádoru rizik úmrtí 0,82 byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III dávky přípravku Tarceva 38 balíčkorokůchemoterapie nebyl prokázán žádný přínos dávky 300 mg přípravku Tarceva z hlediska PFS ve
srovnání s doporučenou dávkou
Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů
léčených erlotinibem 300 mg a 150 mg denně rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u
pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly
prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou mg u aktivních kuřáků.

Pacienti ve studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla
stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů
s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli
randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným
intravenózním podáváním gemcitabinu dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo
k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo
a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění,
s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem
oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky Tarceva Placebo
Ženy 51 % 44 %
Stav tělesné výkonnosti Stav tělesné výkonnosti Stav tělesné výkonnosti 䴀 
Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy
podskupin
Proměnná
Tarceva
刀䡒Celková populace
Střední doba celkového
přežití 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití一Střední doba celkového
přežitíPrůměrná doba
celkového přežití 8,1 6,7 1,43 0,17-2,Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 
Střední doba celkového
přežití 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,Průměrná doba
celkového přežití 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,




Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie
Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity
bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky
byla 10 dní.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom
plic a karcinom pankreatu