Tadoglen Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce
Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci kombinace levodopy, karbidopy a
entakaponu. Jak levodopa tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve
srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy,
pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15 – 33 %, u karbidopy 40 –70 % a u
entakaponu 35 % po 200 mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může
zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční
objem jak levodopy (Vd 0,36 – 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vdss 0,27 l/kg) je mírně menší, data pro
karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30 % a karbidopa je
vázána přibližně v 36 %, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98 %),
zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se
vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani
významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace
Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity, přičemž dekarboxylace dopa
dekarboxylázou (DDC) a O-methylace katechol-Omethyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími
cestami.
Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány močí jako glukuronidy
a nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30 % z celkové urinární exkrece.

Entakapon je před vyloučením močí (10 – 20 %) a žlučí/stolicí (80 – 90 %) téměř úplně
metabolizován.
Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní metabolit, cis-izomer,
představuje přibližně 5 % celkového plazmatického množství.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 – 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h.
Eliminační poločas (t1/2) levodopy je 0,6 – 1,3 hodiny, karbidopy 2 - 3 hodiny a entakaponu 0,4 – 0,hodiny, pokud jsou podány odděleně.

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná
akumulace.
Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon
inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici
dalších typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), viz bod
4.5.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Při podání bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší a eliminace
pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je však absorpce levodopy
srovnatelná mezi staršími a mladými osobami, ale AUC je přesto 1,5 krát vyšší u starších pacientů v
důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné rozdíly
AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45 – 64 let) a staršími osobami (65 – 70 let).

Pohlaví
Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů. Ve farmakokinetických studiích
s kombinací levodopy/karbidopy/entakaponu je biologická dostupnost levodopy vyšší u žen než u
mužů, zejména v důsledku rozdílu tělesné hmotnosti, naproti tomu nejsou mezi pohlavími rozdíly u
karbidopy a entakaponu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční i
eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní farmakokinetické studie s karbidopou a
levodopou u pacientů s jaterním poškozením, nicméně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater má být přípravek Tadoglen podáván s obezřetností.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou hlášeny žádné podrobné
studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s poškozením ledvin. Nicméně má být
zváženo prodloužení dávkovacích intervalů u pacientů, kteří podstupují dialýzu (viz bod 4.2).