Sunitinib zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla založena na
údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se
solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla
negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti.
Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo menší
velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny
nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk,
mezoblastického nefromu, renálního medulárního karcinomu a rabdoidního tumoru ledviny), (viz bod
4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem obsahujícím sunitinib u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických a
25
pankreatických NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

PK sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. PK
parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi
solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním
podávání se sunitinib akumuluje 3- až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10krát. Koncentrace
sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v
průběhu 10–14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje
fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární
aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během testování režimů opakovaných
denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné signifikantní změny v
PK sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení
maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické
proteiny byla v in vitro vzorcích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý
distribuční objem sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou
měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory je třeba se vyhnout, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující
16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity ve
sloučených vzorcích, v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici,
ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (Cl/F) byla 34–62 l/h. Po perorálním
podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primárního aktivního
desethylmetabolitu přibližně 40–60 hodin a 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii A26
současné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka
a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7] denně
v režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako sekundární
cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a nenaznačovaly žádné
lékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n = 7 + 4) a středně velké
variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích PK lékových
interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 × ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 × ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační PK analýza prokázala, že clearance sunitinibu (Cl/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu
(Clcr)v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu byly
u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin (Clcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u subjektů
v terminálním stadiu funkce ledvin hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve
srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního
metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava
počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (Cl/F) než muži. Tento
rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny
populační farmakokinetické analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a
solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační
analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková
plocha povrchu těla) a rovněž dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou
pro zdánlivou clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší zdánlivá
clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro zdánlivou clearance aktivního metabolitu i plocha
tělesného povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro zdánlivou
clearance sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě
27
této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA
v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu (75 až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST
(AUC 1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu
15 mg/m2 (na základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii 1. fáze s eskalací dávky, viz
bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m(nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických
pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem
u opic), nadledviny (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou
fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece
thymu, sleziny a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou
nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin),
děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné
plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení
QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách,
krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy.
Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie
chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto
nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater
potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální
aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla
pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci
metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního
aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75 nebo 200 mg/kg/den) za
použití žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při
nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových
žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním
dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány
gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při
dávkách ≥ 25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 × AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0, 0,33, 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v
28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a
hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu > 1 roku (≥ 7,8 krát
AUC pacientů s doporučenou denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce
≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při
dávce 3 mg/kg/den u samců respektive se objevila při ≥ 0,9, 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u rasHtransgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

28
Reprodukční a vývojová toxicita
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a
opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě
atrezie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a
ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce
spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatické expozici
odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při plazmatických expozicích odpovídajících 5,5násobku systémové expozice u člověka. U
králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhu u 4 ze 6 březích
samic při plazmatické expozici odpovídající 3násobku systémové expozice u člověka.

Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se
projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako
opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici
odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo
zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu
rtu a rozštěpu patra při plazmatické expozici odpovídající 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre- a postnatálního rozvoje u březích samic
potkanů. Při dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 × AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u potomků
byly pozorovány během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl
pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,9 × AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou).