Sunitinib pharmagen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX01

Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF- 1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk
(glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v
biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s gastrointestinálním
stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese
choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich
zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která znemožnila další léčbu), v léčbě
pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny (MRCC) a v léčbě pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a
zvýšení přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu
objektivní odpovědi (ORR, objective response rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny
refrakterního MRCC a na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u
pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této
studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem
perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného
důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním cílovým
parametrem této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP)
definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době
předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1)
jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla
zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4, 10,1) jako výsledek hodnocení

zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli.
Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika
(HR): 0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290, 0,831)], riziko úmrtí bylo v ramenu placeba dvakrát
vyšší než v ramenu léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně
potvrdila výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebová
cross-over
skupina
Léčbab Cílový
parametr
Sunitinib Placebo (95% CI) p-
hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;
0,466)
<0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;
0,472)
<0,001 10,4 (4,3;
22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1;
28,3)
6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;
0,467)
<0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9;
28,0)
6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;
0,475)
<0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;
0,831)
0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3;
83,0)
64,9 (45,7;
96,0)
0,876 (0,679;
1,129)
0,306 -

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.

a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci, populace léčená dle původního léčebného
záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu
sunitinibem. Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na
hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla
potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.

e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené
sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR: 0.876; 95% CI: 0,679, 1,129; p=0,306). V rámci
této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny,
kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost
sunitinibu v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v
opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů,
po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní injekcí v
dávce 3 miliony jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a
dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny
u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K
přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících
interferon-α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (%) užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky
signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem -α; HR byl 0,(95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly
ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního
cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek
hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v rameni s
interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s
interferonem-α (95% CI: 77,7 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673 1,001; p=0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).

Celková doba přežití bez progrese a celkové přežití, pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena
základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.




















Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC

Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib
(n = 375)
IFN-α
(n = 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa <0,Souhrn celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí
cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem- α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku
50 mg sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým
parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u
solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Celkem pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití.

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8; 47,5). Medián
DR a OS nebyl zatím dosažen.


Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost
podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými
pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na
léčbu 17% (primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s
neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5 mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové
přežití, odpověď na léčbu, PRO a bezpečnost užívání daného přípravku.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v této studii povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců v ramenu, které užívalo sunitinib, ve srovnání s
5,5 měsíci v ramenu, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu
k průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující použití sunitinibu
byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu
předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinibu a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI:
0,156, 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (28 pacientů s jednou
předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými
léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a
36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR pro PFS 0,456 (95% CI:
0,264, 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů, než ukončení studie byly
léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350, 0,733), p=0,000193.
Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro
sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo
ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.





Sunitinib (n = 86)
Medián 11,4 měsíců
Placebo (n = 85)
Medián 5,5 měsíců
Poměr rizika = 0,42 95% CI (0,26–0,66)
p = 0,Tabulka 4 - Účinnost u pNET - výsledky studie fáze
Parametr účinnosti

Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez známek progrese
podle hodnocení zkoušejícího
[medián, měsíce (95% CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez známek progrese
[medián, měsíce (95% CI)] podle
hodnocení odpovědi tumoru
založeném na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení
tumoru zkoušejícím

12,6
(7,4; 16,9)
5,4
(3,5; 6,0)
0,401
(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez známek progrese
[medián, měsíce (95% CI)] podle
zaslepené nezávislé centrální revize
hodnocení tumoru
12,6
(11,1; 20,6)
5,8
(3,8; 7,2)
0,315
(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test


Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET - Kaplan-Meierův graf

10
3 6 9 12 15 18 Čas (měsíce)

Počet subjektů s rizikem
SUNITINIB 86 52 34 20 15 4 Placebo 85 42 20 9 2 2





Pravděpodobnost přežití bez známek progrese (%)






Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese,
pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6,
medián nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95%
interval spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894),
p=0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená
pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie byli
v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené
openlabel studii ukázala HR 0,730 (95% interval spolehlivosti: 0,504, 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emoční a společenská) byla u pacientů léčených
sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke
zhodnocení účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce, a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9,
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7.4, 16.8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu 1. fáze s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až
21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako
primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotioxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
(včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl, sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u
pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině
s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími

účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a
30 mg/m2 denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta).
V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza
byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší
věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska
bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn
mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu
ledviny nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných
buněk, mezoblastického nefronu, renálního medulárního karcinomu a rabdoidního tumoru ledviny),
(viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech skupin pediatrické populace pro léčbu
gastrických a pankreatických NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a
feochromocytomu), (viz bod 4.2).