Strattera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru pro noradrenalin, což je jeho
předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů pro serotonin nebo dopamin.
Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním transportérům či
receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: 4-hydroxyatomoxetin a N-
desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako inhibitor transportu
noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na transportér pro serotonin.
Účinek na tento transportér je pravděpodobně minimální vzhledem ke skutečnosti, že většina hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem menších koncentracích (1 %
plazmatické koncentrace atomoxetinu u extenzivních metabolizátorů a 0,1 % u pomalých metabolizátorů).
N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší farmakologickou aktivitu.
V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u extenzivních metabolizátorů v nižších koncentracích a u pomalých
metabolizátorů ve srovnatelných koncentracích s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na jeho
stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pediatrická populace
Přípravek Strattera byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících
pacientů s ADHD. Akutní účinnost přípravku Strattera v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích o trvání 6 – 9 týdnů. Příznaky a
projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u
pacientů léčených přípravkem Strattera nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin
statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě (přibližně
tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě atomoxetinem 18,7 % a
při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu nebo částečného návratu
symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a byli převedeni na placebo (2 %
resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě pravidelně hodnotit její přínos.

Přípravek Strattera byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Přípravek Strattera podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivními komparátory
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla testována
non-inferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním metylfenidátem s prodlouženým uvolňováním, se
ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání s atomoxetinem (p=0,016).
Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 % (placebo), 44,6 % (atomoxetin) a
56,4 % (metylfenidát). Jak atomoxetin, tak i komparátor byly statisticky superiorní vůči placebu a
metylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně z této studie byli vyloučeni pacienti, kteří
nereagovali na stimulanty.

Dospělá populace
Přípravek Strattera byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost přípravku Strattera v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce trvání
od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi
výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených přípravkem Strattera nebo placebem. V každé z těchto
šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení příznaků a projevů ADHD
(tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených atomoxetinem ve všech
studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle škály CGI-S (Clinical Global
Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také
ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá
účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve
třetí studii (tabulka X).

Tabulka X Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV nebo AISRSa CGI-S AAQoL
Studi
e
Léčb
a N
Průměr
ná
změna
p-
hodno
ta
Průměrná změna
p-
hodno
ta
Průměr
ná
změna
p-
hodno
ta
Akutní
studie

LYA
A

ATX
PBO
-9,-6,0,006 -0,-0,0,011 - -
LYA
O

ATX
PBO
-10,-6,0,002 -0,-0,0,002 - -
LYB
Y
ATX
PBO
-13,-8,0,007 -1,-0,0,048 - -
LYD
Q

ATX
PBO
-8,-5,<0,001 -0,-0,0,022 14,11,0,LYD
Z

ATX
PBO
-10,-7,<0,001 -1,-0,<0,001 15,11,0,LYE
E

ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 12,8,<0,Dlouhodobé
studie

LYB
V
ATX
PBO
-11,-11,0,412 -1,-0,0,173 13,11,0,LYC
U
ATX
PBO
-13,-10,0,005 -1,-0,0,001 13,8,0,LYC
W
ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 - -
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom Rating
Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated,
screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of Severity; LOCF = last
observation carried forward; PBO = placebo.
Škály příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze škály AISRS; výsledky ostatních studií jsou ze škály CAARS-
Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů, kteří
neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky v tabulce
X.

V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti léčení
atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně statisticky
signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kriteria léčebné odpovědi v placebem
kontrolovaných studiích

Odpověď definovaná jako
zlepšení o alespoň 1 bod CGI-S
Odpověď definovaná jako
40% zlepšení CAARS-
Inv:SVat na konci
Skupina Léčba N n (%) p-hodnota N n (%) p-hodnota
Sloučené akutní studiea
ATX
PBO
401 (62,7%)
283 (43,4%)
<0,001 347 (41,3%)
215 (25,3%)
<0,Sloučené dlouhodobé studiea
ATX
PBO
482 (63,6%)
301 (49,3%)
<0,001 292 (44,0%)
175 (31,4%)
<0,aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle škály CGI-S neobsahuje 2 studie u pacientů
s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi dle škály CAARS neobsahuje 1 studii, ve které
nebyla škála CAARS použita (LYBY)

Ve dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo sociální
úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii s komorbidním
alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání alkoholu. Ve studii
s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po počátečním
24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné odpovědi (definované
jak zlepšením škály CAARS-Inv:Sv tak i škály CGI-S) randomizováni k dvojitě zaslepené léčbě
atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního období splnila kritéria
klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než placebem (64,3 % oproti 50,%; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky signifikantně lepší udržení funkčnosti
oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší průměrnou změnou celkového skóre škály
Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu 3 měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s dávkami
až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při maximálních koncentracích
významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu došlo při zvýšené koncentraci
atomoxetinu.