Stocrin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání. Nenukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy. ATC kód: J05AGMechanismus účinku
Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy Elektrofyziologie srdce
Vliv efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, léčivou látkou a placebem kontrolované
zkřížené studii QT intervalu, hodnotící 3 způsoby léčby ve fixním, jednosekvenčním podání ve třech
obdobích u 58 zdravých subjektů obohacených o polymorfismus CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax
efavirenzu u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání dávky 600 mg denně po dobu 14 dní
byla 2,25násobkem průměrné hodnoty Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl
pozorován pozitivní vztah mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením QTc intervalu. Na základě
vztahu koncentrace-QTc byla u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky mg po dobu 14 dní průměrná hodnota prodloužení QTc 8,7 ms a její horní hranice 90% intervalu
spolehlivosti byla 11,3 ms Antivirová aktivita
Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90–95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu
nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od
0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve kultur makrofágů/monocytů.
Rezistence
Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích
48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná
jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k
nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v
pozici 100 103 vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.
K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo
k významnému opětovnému zvýšení v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována
u 90 % pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná.
Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně
často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči
efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových léčivých přípravcích, použitých v kombinaci s
efavirenzem.
Zkřížená rezistence
Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že
náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných
virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich
zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči
efavirenzu nevykazoval.
Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly
zjištěny známky selhání léčby NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu,
vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů
s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na
efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.
Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká.
Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým
vazebným místům a mechanizmu účinku.
Klinická účinnost
Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV,
tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm3, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo
NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem
jsou omezené.
Dvě kontrolované studie přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené
počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již
dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve
léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně dávka indinaviru byla
000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez
efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly
použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin.
Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo
efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1 266 pacientů, u nichž se
požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm3 a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA
činila 60 250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených
po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 3. V analýze počtů respondérů léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza noncompleter = failure, NC = F]že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí
naměřená hodnota HIVRNA, jejíž hodnotě buď předcházela nebo po níž následovala hodnota nad
hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIVRNA vyšší
než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii Procenta pacientů reagujících na léčbu
HIV-RNA v plazmě
Průměrná změna
vůči výchozí
hodnotě počtu
buněk CD4/mm < 400 kopií/ml
< 50 kopií/ml
Léčebný
protokol
n48 týdnů 48 týdnů 48 týdnů
EFV +
ZDV + 3TC
202 67 %
62 %
48 %
40 %
b C.I. c S.E.M. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.
Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 196 pacientů s EFV + ZDV + 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TCodpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml
a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě.
Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 4. Do studie ACTG 364 bylo
zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo
zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli
pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců
s odpovědí na léčbu byla nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a Podíl pacientů HIV RNA v plazmě
Průměrná změna
výchozí hodnoty
počtu buněk CDČíslo studie/
Léčebné režimyb
n % mm
Studie ACTG 48 týdnů
< 500 kopií/ml< 50 kopií/ml
EFV+NFV+NRTI 65 70 Studie 24 týdnů
< 400 kopií/ml< 50 kopií/ml
EFV+IDV+NRTI 157 60b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I. d S.E.M. ---, neprovedeno.
Pediatrická populace: ACTG 382 je probíhající nekontrolovanou studií u 57 dětských pacientů
bezpečnost efavirenzu v kombinaci s nelfinavirem NRTI. Zahajovací dávka efavirenzu odpovídala dávce 600 mg těla na základě hmotnostis hodnotou plazmatické RNA HIV < 400 kopií/ml po 48 týdnech, dosahovalo 60 % Průměrný počet buněk CD4 se ve srovnání s výchozí hodnotou zvýšil o 63 ± 34,5 buněk/mm3. Délka
odpovědi byla obdobná jako u dospělých pacientů.