Stayveer Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené
údaje upacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s PAH je přibližně2krát
větší než u dospělých zdravých jedinců.
U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním
podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky500mg. Při vyšších perorálních
dávkách roste Cmaxa AUC méně, než by odpovídalo dávce.
Absorpce
U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně50% a není ovlivněna
potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během3–5hodin.
Distribuce
Bosentan se silně váže erytrocytů.
Po intravenózní dávce250mg byl stanoven distribuční objem Biotransformace a vylučování
Po jedné intravenózní dávce250mg byla clearance8,2l/h. Terminální eliminační poločas je5,4hodiny.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na50až65%
koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během3až5dní.
Bosentan se metabolizuje vjátrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9a CYP3A4a následně se
vylučuje do žluči. Vmoči se naleznou méně než3% perorálně podané dávky.
Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden znich je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než uzdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice
tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.
Bosentan je induktorem CYP2C9a CYP3A4a pravděpodobně také CYP2C19a P-glykoproteinu. In
vitrobosentan inhibuje vkulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
Údaje in vitroprokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP
plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu
byla vdospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.
Děti
Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve4klinických studiích FUTURE1, FUTURE-3a FUTURE-4; viz bod5.1mladších2let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.
Studie AC-052-356perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet, vdávce2mg/kg dvakrát denně u19dětí
ve věku od3do15let s PAH. Vtéto studii expozice bosentanu klesala sčasem způsobem
konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno31,25mg,62,5mg nebo125mg dvakrát
denně, byly po výše uvedených dávkách3496přičemž byly nižší než hodnota8149léčených125mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických
pacientů vážících10až20kg,20až40kg a >40kg43,67, respektive75% systémové expozice u
dospělých.
Ve studii AC-052-365stáří2až11let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu vkrevní
plazmě vrovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách2a4mg/kg podobné
Průměrná expozice bosentanu byla u těchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u
dospělých dostávajících udržovací dávku125mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo
značný přesah shodnotami pro dospělé.
Ve studii AC-052-373upacientů léčených dávkou2mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE1.
Vcelkové populaci AUCbyla4268ng•h/ml expozice7879ng•h/ml; AUCbyla3939ng•h/ml věku AUC3507ng•h/ml AUCbyla4410ng•h/ml nezvyšovalo; denní expozice byla7275ng•h/ml, Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE-1a FUTURE3se ukazuje, že expozice
bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky
převyšující2mg/kg dvakrát denně pediatrických pacientů kvyšší expozici.
Ve studii AC-052-391prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici plné krvi:164ng•h/ml, n=11dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma0,Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání
intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater pozorovány žádné významnézměny. U pacientů smírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu
vrovnovážném stavu o9% vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro48-5033, o33% vyšší než u
zdravých dobrovolníků.
Vliv středně závažné poruchy funkce jater primární metabolit Ro48-5033byl hodnocen ve studii zahrnující5pacientů s plicní hypertenzí
související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a3pacienty s PAH z
jiných příčin a s normální funkcíjater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla
střední hodnota ng.h/ml, tj.4,7krát vyšší, a střední hodnota Ro48-5033byla106střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC8,57[1,28-57,2]ng.h/mlzařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje, že u
pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater zvýšení expozice bosentanua jeho primárnímu metabolitu Ro48-Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.
Přípravek STAYVEER je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s
Child-Pugh třídou B nebo C,kontraindikován Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin koncentrace bosentanu snížily přibližně o10%. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u
těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání sjedinci snormální funkcí ledvin. U pacientů s
poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů
podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně
vazby na proteiny se ubosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil zcirkulace
dialýzou