Stacapolo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce: Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci levodopy, karbidopy a
entakaponu. Levodopa i entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve srovnání s
levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy, pokud je podána
odděleně od obou zbývajících látek, je 15 – 33 %, u karbidopy 40 –70 % a u entakaponu 35 % po 200 mg
perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může zpozdit a redukovat absorpci
levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční objem jak levodopy (Vd 0,36 – 1,l/kg), tak entakaponu (Vdss 0,27 l/kg) je poměrně malý, údaje pro karbidopu nejsou k dispozici.
Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30 % a karbidopa je vázána
přibližně v 36 %, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98 %), zvláště na
sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se vážící léčivé látky
(např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován
kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace: Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity, přičemž
dekarboxylace dopa dekarboxylázou (DDC) a O-metylace katechol-O-metyltransferázou (COMT) jsou
nejdůležitějšími cestami.
Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány močí jako glukuronidy
a nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30 % z celkové exkrece močí.
Entakapon je před vyloučením močí (10 – 20 %) a žlučí/stolicí (80 – 90 %) téměř úplně metabolizován.
Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní metabolit, cis-izomer, představuje
přibližně 5 % celkového plazmatického množství.
Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 – 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h.
Eliminační poločas (t1/2) levodopy je 0,6 – 1,3 hodiny, karbidopy 2 - 3 hodiny a entakaponu 0,4 – 0,hodiny, pokud jsou podány odděleně.
V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná
akumulace.
Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon inhibuje
cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici dalších typů
izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), viz bod 4.5.

Zvláštní skupiny pacientů:

Starší pacienti: Při podání bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší
a eliminace pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je však absorpce
levodopy srovnatelná mezi staršími a mladými osobami, ale AUC je přesto 1,5 krát vyšší u starších
pacientů v důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné
rozdíly AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45 – 64 let) a staršími osobami (65 – 70 let).

Pohlaví: Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů. Ve farmakokinetických
studiích s kombinací levodopa/karbidopa/entakapon je biologická dostupnost levodopy vyšší u žen než u
mužů, zejména v důsledku rozdílu tělesné hmotnosti, naproti tomu nejsou mezi pohlavími rozdíly u
karbidopy a entakaponu.

Porucha funkce jater: Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v
absorpční i eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní farmakokinetické studie s
karbidopou a levodopou u pacientů s poruchou funkce jater, nicméně u pacientů s lehkou a střední poruchou
funkce jater má být přípravek Stacapolo podáván s obezřetností.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou hlášeny
žádné podrobné studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s poškozením ledvin. Nicméně
má být zváženo prodloužení dávkovacích intervalů u pacientů, kteří podstupují dialýzu (viz bod 4.2).