Sintonyn Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09DB
Mechanismus účinku

Sintonyn je kombinací antagonisty angiotenzinu II, olmesartan-medoxomilu, a blokátoru kalciových
kanálů, amlodipin-besylátu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní antihypertenzivní účinek,
snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Sintonyn
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii, která trvala 8 týdnů a zahrnovala
1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů jiného původu), léčba každou silou
kombinace přípravku Sintonyn vedla k významně vyššímu snížení diastolického a systolického
krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v monoterapii. Průměrná změna
systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg (kombinace 20 mg/mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace 40 mg/10 mg).
Sintonyn 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o dalších 2,5/1,7 mmHg oproti
přípravku Sintonyn 20 mg/5 mg. Obdobně Sintonyn 40 mg/10 mg snížil systolický/diastolický krevní
tlak v sedě o dalších 4,7/3,5 mmHg oproti přípravku Sintonyn 40 mg/5 mg.
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u přípravku Sintonyn
20 mg/5 mg, Sintonyn 40 mg/5 mg a Sintonyn 40 mg/10 mg.
Podstatné části antihypertenzivního účinku přípravku Sintonyn bylo obvykle dosaženo již v prvních
dvou týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost přidání
amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní
monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomilu. U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg
olmesartan-medoxomilu, se systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o
-10,6/-7,8 mmHg. Přidání 5 mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní
tlak o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v porovnání
s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.

Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomilu při léčbě bělošských pacientů,
jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu. U pacientů,
kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní tlak po dalších
osmi týdnech léčby snížil o -9,9/-5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/-9,3 mmHg, přidání 40 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p  0,0001). Procento pacientů, u kterých bylo
dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů bez diabetu a  130/80 mmHg u
pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která pokračovala v užívání pouze 5 mg amlodipinu,
a 53,5 % ve skupině užívající přípravek Sintonyn 20 mg/5 mg, resp. 50,5 % ve skupině užívající
přípravek Sintonyn 40 mg/5 mg.

Randomizovaná data porovnávající u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí užívání středně vysoké
dávky přípravku Sintonyn s užíváním maximální dávky amlodipinu nebo olmesartanu v monoterapii
nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že snižování krevního tlaku přípravkem Sintonyn při podání jednou denně
přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr trough-to-peak byl 71 % až 82 %
systolické a diastolické odpovědi a 24hodinová účinnost byla potvrzena ambulantním monitorováním
krevního tlaku.

Antihypertenzivní účinek přípravku Sintonyn byl bez ohledu na věk a pohlaví téměř stejný. Téměř
stejný antihypertenzivní účinek byl zaznamenán i u pacientů s diabetem a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost přípravku
Sintonyn 40 mg/5 mg prokázána po jednom roce užívání u 49–67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Olmesartan-medoxomil, který je součástí přípravku Sintonyn, je selektivním antagonistou na
receptorech typu 1 (AT1) pro angiotenzin II. Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje na
farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Angiotenzin II je primárně vazoaktivním hormonem
systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze. Účinky
angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce
a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinek angiotenzinu II a jeho
vliv na sekreci aldosteronu, a to potlačením jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních včetně hladké
svaloviny cév a nadledvinek. Účinek olmesartan-medoxomilu závisí na zdroji a cestě syntézy
angiotenzinu II. Selektivní antagonismus olmesartanu na receptorech pro angiotenzin II (AT1)
způsobuje zvýšení hladiny reninu v plasmě, zvýšení koncentrace angiotenzinu I a II a pokles
koncentrace aldosteronu v plasmě.

Olmesartan-medoxomil vyvolává při hypertenzi na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního
krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound hypertenze
po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podání jedenkrát denně vyvolává olmesartan-medoxomil u pacientů s hypertenzí účinné a plynulé
snížení krevního tlaku po celých 24 hodin. Podání jedenkrát denně způsobuje téměř stejné snížení
krevního tlaku jako podání stejného množství celkové denní dávky dvakrát denně.

Při nepřerušované léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo do 8 týdnů po zahájení
léčby, i když podstatná část hypotenzního působení je patrná již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním
dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla oddálit
nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným
antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď
olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení
rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160) pacientů
ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus 12 pacientů
(0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus 15 pacientů
(0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně
ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné
stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny
užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP 0,97 (95%
CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován
u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%). Tento
kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou mortalitu (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální
infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Amlodipin, který je také součástí přípravku Sintonyn, je blokátorem kalciových kanálů, což znamená,
že potlačuje transport iontů vápníku skrze kanály L-typu, které jsou závislé na potenciálech, přes
membrány do srdce a hladké svaloviny. Experimentální data prokazují, že amlodipin se váže na
dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je relativně selektivní vůči
cévám, přičemž na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na buňky srdečního svalu.
Antihypertenzivní účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního působení na hladkou
svalovinu arterií, což vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního
krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound hypertenze
po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení krevního
tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno
s významnými změnami srdeční frekvence nebo hladin katecholaminů v plasmě. U pacientů
s hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární
rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a skutečný průtok plasmy ledvinami, aniž by se
měnila filtrační frakce nebo proteinurie.

Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených na
námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II-IV, bylo
zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle
snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se srdečním
selháním NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo prokázáno, že
amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko úmrtí ani celkové riziko mortality
a morbidity.

Ve follow-up, dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III-IV bez klinických příznaků nebo objektivních zjištění
naznačujících skryté ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a
diuretik, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné
populace byl amlodipin spojován se zvýšeným hlášením plicního edému, navzdory žádným
podstatným rozdílům v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby prevence infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších
léků: amlodipinu 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/d (ACE
inhibitor) jako léků první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5–25 mg/d při mírné
až středně těžké hypertenzi. Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo
randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS:
infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (>6 měsíců před zapsáním) nebo
dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes mellitus
typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou amlodipinem
a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98, 95% CI (0,90–1,07)
p=0,65. V sekundárních endpointech byla incidence srdečního selhání (složený kombinovaný
kardiovaskulární endpoint) výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou
léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). V celkové
mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a skupinou léčenou
chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.