Simvastatin-ratiopharm Pro děti, pediatrická populace

Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)
U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po
první menstruaci, ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familární hypercholesterolémií je obvyklá
doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením
léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat
i v průběhu léčby simvastatinem.
Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je
nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými
doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.
Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.

Způsob podání
Perorální podání.


4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
- Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu,
inhibitorů HIVproteázy (např. nelfinaviru), erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a
nefazodonu) (viz body 4.4 a 4.5).
-Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rhabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako další inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou občas vyvolat myopatii, která se
manifestuje bolestí svalů, citlivostí nebo slabostí svalů a výrazným zvýšením kreatinkinázy (>10krát
vyšší než horní hranice normálu (ULN)). Zřídka se myopatie může manifestovat jako rhabdomyolýza
s nebo bez sekundárního renálního selhání vyvolaného myoglobinúrií a ojediněle se objevily fatální
případy.
Riziko myopatie je zvýšeno při vysokých hladinách inhibitorů aktivity HMG-CoA reduktázy.
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je závislé na dávce. Incidence pozorovaná v klinických studiích, ve
kterých byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé přípravky kvůli interakcím, byla
přibližně 0,03 % při dávce 20 mg, 0,08 % při dávce 40 mg a 0,4 % při dávce 80 mg.
V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky
byly vyřazeny.

V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem
80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDLC je podobná. Proto se
dávka 80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií a s vysokým rizikem
kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při nižších dávkách a tam,
kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů užívajících simvastatin v
dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka simvastatinu nebo
alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz dále Opatření
ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.

Sledování hladin kreatinkinázy (CK)
Hladina CK by neměla být měřena bezprostředně po namáhavém cvičení nebo v případě jiného
možného důvodu zvýšení hladin CK, jelikož interpretace výsledku by mohla být sporná. Pokud jsou
hladiny CK signifikantně zvýšené (více než 5x ULN), je třeba měření zopakovat během 5-7 dnů, aby
se výsledky potvrdily.


Před zahájením léčby
Všichni pacienti, kteří začínají užívat simvastatin, nebo u kterých je třeba dávku zvýšit, by měli být
poučeni o riziku myopatie a nutnosti neprodleně oznámit lékaři jakékoliv nevysvětlitelné svalové
bolesti, citlivost nebo slabost svalů.
Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby
simvastatinem je nezbytné změřit bazální hladiny CK v následujících případech:
• starší pacienti (≥ 65 let)
• ženské pohlaví
• porucha funkce ledvin
• nekontrolovaný hypothyreoidismus
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze
• svalové poškození způsobené statiny nebo fibráty v anamnéze
• abusus alkoholu

V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby k jeho riziku, přičemž se doporučuje
klinické sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové onemocnění,
léčba jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK
výrazně překračuje normální hodnotu (> 5 x ULN), léčba se nesmí zahájit.

Během léčby
Jestliže se během léčby statinem objeví bolesti, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK.
Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba se musí
ukončit. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < x ULN, může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin,
musí se léčba ukončit.
Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či
zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.
U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1).
Doporučuje se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování
subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie
zabrání.
Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým
zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory
CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,
inhibitory HIVproteázy (např. nelfinavir), nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a
danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšeno současným užíváním amiodaronu, amlodipinu,
verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko
myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se
statiny (viz bod 4.5).
Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIVproteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem,
klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je
léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo
telithromycinem nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem. Navíc je při
současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
současného užívání grepové šťávy a simvastatinu.
Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému
riziku myopatie a rhabdomyolýzy, dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících fibráty s
výjimkou fenofibrátu překročit 10 mg denně (viz body 4.2 a 4.5.). Při předepisování fenofibrátu spolu
se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání vyvolávat
myopatii.
Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat (viz body 4.2 a 4.5).
Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Pokud se simvastatin
podává se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky simvastatinu. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např.
diltiazemu, se doporučuje maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně (viz bod 4.5).Ve
vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se současným podáváním inhibitorů
HMGCoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy ( 1 g/den),
přičemž každá z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii.
Lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina
nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí
pečlivě uvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt
jakýchkoli známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců
léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčiv.
V předběžné analýze probíhající studie klinických výsledků nezávislý výbor sledující bezpečnost
zjistil vyšší, než očekávanou incidenci myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin v dávce
40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Proto je při léčení čínských pacientů
simvastatinem (zejména v dávkách 40 mg nebo vyšších) a niacinem (kyselina nikotinová) v dávkách
modifikujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin potřebná opatrnost. Jelikož riziko
myopatie je závislé na dávce, používání simvastatinu v dávce 80 mg v kombinaci s lipidy
modifikujícími dávkami ( 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s přípravky obsahujícími
niacin se u čínských pacientů nedoporučuje. Zda je riziko myopatie při kombinovaném podávání
simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami ( 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s
přípravky obsahujícími niacin zvýšeno i u jiných asijských pacientů, není známo.

Nedoporučuje se současné užití simvastatinu a kyseliny fusidové, proto má být zváženo dočasné
vysazení simvastatinu během léčby kyselinou fusidovou (viz bod „Interakce s jinými léčivými látkami
a jiné formy interakce“).

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.


Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
výrazné přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz.
Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna
klesaly na úroveň před léčbou.
Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického
hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po
zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby
podstoupit dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke
zvýšení hladin sérových transamináz. U těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté
častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN
a přetrvávají, musí se simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů a proto
její zvýšení spolu s kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše Myopatie/rhabdomyolýza).
Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.
Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po
zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy
a léčbu nebylo nutno přerušit.

Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud vznikne podezření na
intersticiální plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit.

Myasthenia gravis a oční forma mystenie
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Simvastatin
ratiopharm musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při
(opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích
Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti
léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených
placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované
studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní
zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1.). Dospívající
dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body
4.3 a 4.6). U pacientů ve věku < 18 let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení > týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin
nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Pomocné látky
Tablety obsahují malé množství butyl hydroxyanisolu (E320), který dráždí spojivky, kůži a sliznice.
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.


Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.