Scemblix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku

Asciminib je silný inhibitor ABL/BCR::ABL1 tyrosinkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu kinázy
ABL1 fúzního proteinu BCR::ABL1 specifickým zacílením na ABL myristoylovou kapsu.

Farmakodynamické účinky

Asciminib in vitro inhibuje tyrosinkinázovou aktivitu ABL1 při průměrných IC50 hodnotách pod
nmol. Asciminib v rakovinných buňkách pacienta specificky inhibuje proliferaci buněk obsahujících
BCR::ABL1 s hodnotami IC50 mezi 1 a 25 nmol. V buňkách upravených tak, aby exprimovaly buď
divoký typ nebo T315I-mutantní BCR::ABL1, asciminib inhibuje buněčný růst s průměrnými
hodnotami IC50 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nmol v uvedeném pořadí.

V xenograftových myších modelech CML asciminib v závislosti na dávce inhiboval růst nádorů
nesoucích buď divoký typ nebo mutantní formu T315I BCR::ABL1, přičemž regrese nádoru byla
pozorována při dávkách vyšších než 7,5 mg/kg nebo 30 mg/kg dvakrát denně v uvedeném pořadí.

Elektrofyziologické vyšetření srdce
Léčba asciminibem je spojena s prodloužením QT intervalu souvisejícím s expozicí.

Korelace mezi koncentrací asciminibu a odhadovanou průměrnou odchylkou QT intervalu s
Fridericiovou korekcí Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií dvakrát denně a 80 až 200 mg jednou denně. Odhadovaný průměr ΔQTcF byl 3,35 ms 90% CI: 4,43 ms
Klinická účinnost a bezpečnost

Ph+ CML-CP
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v léčbě pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní
chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi dvěma či více inhibitorům tyrosinkinázy byla hodnocena v multicentrické, randomizované, aktivně
kontrolované a otevřené klinické studii ASCEMBL fáze III. Rezistence k poslední TKI byla
definována jako kterákoli z následujících: nedosažení buď hematologické nebo cytogenetické
odpovědi po 3 měsících léčby; BCR::ABL1 nebo později; >65 % Ph+ metafází po 6 měsících léčby nebo >35 % po 12 měsících nebo později;
ztráta kompletní hematologické odpovědi cytogenetické odpovědi BCR::ABL1, které mohou kdykoliv způsobit rezistenci vůči hodnocenému léčivému přípravku nebo
klonální evoluci v Ph+ metafázích. Intolerance k TKI byla definována jako nehematologická toxicita
nereagující na optimální léčbu nebo jako hematologická toxicita opakující se po snížení dávky na
nejnižší doporučenou dávku.

V této klinické studii bylo celkem 233 pacientů randomizováno v poměru 2:1 a stratifikováno podle
stavu hlavní cytogenetické odpovědi denně T315I a/nebo V299L kdykoli před vstupem do studie nebyli zahrnuti do ASCEMBL. Pacienti
pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo k selhání léčby.

Mezi pacienty s Ph+ CML-CP bylo 51,5 % žen a 48,5 % mužů, s mediánem věku 52 let Pacienti byli běloši výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny Pacientů, kteří dříve dostali 2, 3, 4, 5 nebo více předchozích linií TKI, bylo 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % a
%, v uvedeném pořadí.

Medián trvání randomizované léčby byl 103 týdnů asciminib a 31 týdnů
Výsledky
Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt MMR ve 24. týdnu a klíčovým sekundárním
cílovým parametrem byl výskyt MMR v 96. týdnu. MMR je definován jako poměr BCR::ABL1 IS ≤
0,1 %. Dalšími sekundárními cílovými parametry byl výskyt CCyR ve 24. a v 96. týdnu, definováný
jako žádné Ph+ metafáze v kostní dřeni s minimálně 20 vyšetřenými metafázemi.

Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASCEMBL jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti u pacientů léčených dvěma nebo více inhibitory tyrosinkinázy


Asciminib
40 mg
dvakrát denně
Bosutinib
500 mg
jednou denně
Rozdíl CI
výskyt MMR, % CIn=25,n=13,12,CI37,29,99; 45,15,8,43; 25,21,10,53; 32,95 0,
výskyt CCyR, % CIn=40,n=24,17,výskyt CCyR, % CI39,30,29; 49,16,8,02; 27,23,10,3; 37,43 Netestováno
Při úpravě na výchozí hodnotu velké cytogenetické odpovědi
Cochran-Mantel-Haenszelův dvoustranný test stratifikovaný podle výchozí hodnoty velké cytogenetické
odpovědi
Analýza CCyR byla provedena na pacientech, kteří nebyli při vstupu do studie v CCyR

Primární a klíčové sekundární cílové parametry byly jediné, které byly formálně testovány na
statistickou významnost dle protokolu.

Ve studii ASCEMBL mělo při vstupu do studie 12,7 % pacientů léčených asciminibem a 13,2 %
pacientů užívajících bosutinib jednu nebo více mutací BCR::ABL1. MMR ve 24. týdnu byla
pozorována u 35,3 % a 24,8 % pacientů užívajících asciminib s nebo bez jakékoliv BCR::ABLmutace na počátku, v uvedeném pořadí. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 25 % a 11,1 % pacientů
užívajících bosutinib s nebo bez jakékoliv mutace na začátku studie, v uvedeném pořadí. Výskyt
MMR ve 24. týdnu u pacientů, u kterých randomizovaná léčba představovala třetí, čtvrtou nebo pátou
nebo vyšší linii TKI, byl 29,3 %, 25 % a 16,1 % u pacientů léčených asciminibem a 20 %, 13,8 % a
% u pacientů užívajících bosutinib, v uvedeném pořadí.

Odhadovaný podíl pacientů užívajících asciminib a udržujících MMR po dobu alespoň 72 týdnů podle
Kaplana Meiera byl 96,7 %
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Scemblix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML dětí viz bod 4.2