Rivastigmine 1 a pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje
cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními
cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou
u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem
cholinergního přenosu.

Rivastigmin se kovalentně váže na cílový enzym za vzniku komplexu, který dočasně inaktivuje tento
enzym. U zdravých mladých mužů se během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg
Rivastigminu snižuje aktivita acetylcholinesterázy 40 %. Aktivita enzymu se vrátí k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního
inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy
v mozkomíšním moku vyvolaná Rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát
denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním
moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených Rivastigminem, podobná inhibici
acetylcholinesterázy.

Klinické studie u Alzheimerovy demence
Účinnost Rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících nástrojů pro jednotlivé
oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog
výkonupacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatelehodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, příjem
potravy, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a
zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.
Pacienti ve studii měli MMSE
Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících
flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených
u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny
v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně
o 4 body v porovnání s dřívějším stavem dle ADAS-Cog, zlepšení dle CIBIC-Plus, nebo nejméně 10%
zlepšení dle PDS.

Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické
odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení v ADAS-Cog, žádné zhoršení na
CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná skutečná denní dávka u pacientů odpovídajících na
léčbu ve skupině léčené dávkou 6–12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité
poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými
terapeutickými přípravky není platné.

Tabulka
Pacienti s klinicky signifikantní odpovědí  Úmysl léčit Měřítko odpovědi Rivastigmin
6–12 mg
N=Placebo

N=Rivastigmin
6–12 mg
N=Placebo

N=ADAS-Cog: zlepšení nejméně
21***


25***

CIBIC-Plus: zlepšení 29*** 18 32*** PDS: zlepšení nejméně o ㄰ ─ 26*** 17 30*** Nejméně 4bodové zlepšení na
䅄䅓10*


12**

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,
Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou
Účinnost Rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní
multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii a v její 24týdenní otevřené
prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE 10–24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je znázorněno v tabulce 5: měření rozpoznávání
ADAS-Cog a souhrnné měření ADCS-CGIC Global Impression of Change
Tabulka
Demence spojená s
Parkinsonovou chorobou
ADAS-Cog
Rivastigmin

ADAS-Cog
Placebo

ADCS-CGIC
Rivastigmin

ADCS-CGIC
Placebo
ITT + RDO populace
Průměrná výchozí
hodnota ± SD
Průměrná změna po
24 týdnech ± SD
23,8 ± 10,

2,1 ± 8,24,3 ± 10,

-0,7 ± 7,n/a


3,8 ± 1,n/a


4,3 ± 1,Upravený léčebný rozdíl 
瀀〬〰ITT - LOCF populace
Průměrná výchozí
hodnota ± SD
Průměrná změna po
24 týdnech ± SD
24,0 ± 10,

2,5 ± 8,24,5 ± 10,

-0,8 ± 7,n/a


3,7 ± 1,n/a


4,3 ± 1,Upravený léčebný rozdíl 
瀀㌬㔴㄀ 
㄀ Podle ANCOVA s léčbou a zemí coby faktory a s výchozí hodnotou ADAS-Cog coby kovariátem.
Pozitivní změna signalizuje zlepšení.
Průměrné údaje uvedené pro zjednodušení, analýza kategorií provedená prostřednictvím van
Elterenova testu
ITT: všichni pacienti zařazení do studie účast ve studii
Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější
léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří
měli vizuální halucinace Tabulka
Demence spojená s
Parkinsonovou chorobou
ADAS-Cog
Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
Pacienti s vizuálními
halucinacemi
Pacienti bez vizuálních halucinací
ITT + RDO populace
Průměrná výchozí
hodnota ± SD
Průměrná změna po
24 týdnech ± SD
25,4 ± 9,

1,0 ± 9,27,4 ± 10,

-2,1 ± 8,23,1 ± 10,

2,6 ± 7,22,5 ± 10,

0,1 ± 6,Upravený léčebný rozdíl 
瀀㐬〬〰〬〱㔀㄀ 
Pacienti se středně závažnou
demencí Pacienti s mírnou demencí
ITT + RDO population
Průměrná výchozí
hodnota ± SD
Průměrná změna po
24 týdnech ± SD
32,6 ± 10,

2,6 ± 9,33,7 ± 10,

-1,8 ± 7,20,6 ± 7,

1,9 ± 7,20,7 ± 7,

-0,2 ± 7,Upravený léčebný rozdíl 
瀀㐬㜳㄀ 
〬〰〬〱　㄀ 
㄀ Podle ANCOVA s léčbou a zemí coby faktory a s výchozí hodnotou ADAS-Cog coby kovariátem.
Pozitivní změna signalizuje zlepšení.
ITT: všichni pacienti zařazení do studie účast ve studii
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě
demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou