Rivaroxaban xantis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s
plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky.
Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je
kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia. V klinické
farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC,
3- faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC
redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů s
nedávným akutním koronárním syndromem –AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI],
infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V
pivotním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů
náhodně zařazeno v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,mg perorálně dvakrát denně, skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do
skupiny užívající placebo dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin
17/29
(klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti s akutním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď
diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu. Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání
léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo souběžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze
ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo
tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a
nejvýše za 7 dní (medián 4,7 dne) po přijetí do nemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci
akutního koronárního syndromu (AKS), včetně revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého
ukončení parenterální antikoagulační léčby.
Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším
dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně
podávaných s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel
nebo tiklopidin doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po
akutním koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.
Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový
parametr (úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně
snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem (viz tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u
pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz tabulka 6). Incidence pro
komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami a
chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné. V tabulce
jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI).
Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné s celkovými
bezpečnostními výsledky.
80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez
předchozí cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Studovaná populace

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromema)
Léčebná dávka

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5,n (%)
Poměr rizik (HR) (95 % CI) p-hodnotab)
Placebo
N=5,n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)
Infarkt myokardu 205 (4,0 %) 229 (4,5 %)
18/29
0,90 (0,75, 1,09) p = 0,Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74, 1,73) p = 0,41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů podstupujících
PCI
Studovaná populace

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem
podstupující PCIa)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=n (%)
HR (95 % CI) p-hodnotab)
Placebo
N=n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75, 1,17) p = 0,165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41, 1,01) p = 0,49 (1,6 %)
Infarkt myokardu

115 (3,7 %)
1,03 (0,79, 1,33) p = 0,113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda

27 (0,9 %)
1,30 (0,74, 2,31) p = 0,21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Studovaná populace

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromema)
Léčebná dávka

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5,n (%)
HR (95 % CI) p-hodnotab)
Placebo
N=5,n (%)
Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24, 1,89) p = 0,9 (0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02, 7,86) p = 0,5 (0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami
(0,1 %) 3 (0,1 %)
19/29
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení
(0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky významné


Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti
(kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)


ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a
bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů s
vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni v
mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu 2,mg dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg
jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let
byla vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární
rizikové faktory.
20/29

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo pacienti měli
intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu
periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy ≥ %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než
ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním
selháním s ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty s
jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce
nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA
100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody
(viz tabulka 7 a obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod
primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).
U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95 % CI 0,7–1,1) u pacientů ve
věku ≥ 75 let (incidence: 6,3 % vs 7,0 %) a s HR=0,70 (95 % CI 0,6–0,8) u pacientů ve věku < 75 let
(3,6 % vs 5,0 %). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno zvýšení rizika s
HR=2,12 (95 % CI 1,5–3,0) u pacientů ve věku ≥ 75 let (5,2 % vs 2,5 %) a s HR=1,53 (95 % CI 1,1,9) u pacientů ve věku < 75 let (2,6 % vs 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod v
horní části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části
gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu);
incidence gastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s
pantoprazolem 40 mg jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Studovaná
populace Pacienti s ICHS/PAD
a)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA mg jednou denně
N=ASA 100 mg jednou
denně


N=
Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR (95%CI) p-hodnotab)

CMP, IM nebo KV
úmrtí 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17%
0,(0,66;0,86) p = 0,00004*
- CMP 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,(0,44;0,76) p = 0,- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,(0,70;1,05) p = 0,21/29
- KV úmrtí 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,(0,64;0,96) p = 0,
Mortalita ze všech
příčin 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57%
0,(0,71;0,96)
Akutní ischemie
končetiny 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60%
0,(0,32;0,92)
a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní. CI: interval spolehlivosti; KM %:
Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za 900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt
myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Studovaná populace Pacienti s ICHS/PADa)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,mg dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně,
N = n (kumul. riziko %)
ASA 100 mg
jednou denně


N = n (kumul. riziko
%)
Poměr rizik
(95 % CI)


p-hodnotab)
Modifikované ISTH závažné
krvácení 288 (3,9 %) 170 (2,5 %)
1,70 (1,40;2,05)
p < 0,- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67;3,33)
p = 0,- Symptomatické krvácení do
kritického orgánu (nefatální) 63 (0,9 %) 49 (0,7 %)
1,28 (0,88;1,86)
p =0,- Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci (nefatální, ne
do kritického orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49;3,14) p =0,- Krvácení vedoucí k hospitalizaci
(nefatální, ne do kritického
orgánu, nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51;2,41) p < 0, - S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48;2,46)
p<0, - Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99;2,92)
p=0,Závažné gastrointestinální
krvácení 140 (2,0 %) 65 (1,1 %)
2,15 (1,60;2,89)
p<0,Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67;2,00)
p=0,a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za
30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on
Thrombosis and Haemostasis)

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda,
infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS
22/29


bid: dvakrát denně, od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném
úspěšném revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně
hybridních postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin
antitrombotické léčby: rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně
nebo ASA 100 mg jednou denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku
klopidogrelu jednou denně po dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu plus ASA v prevenci infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí,
akutní končetinové ischemie nebo závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných
úspěšných revaskularizačních výkonech na dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do
studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s dokumentovaným středně závažným až závažným
symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních končetinách prokázaným všemi následujícími
znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj. zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní
ilické tepny) a hemodynamicky (index kotník-paže [ABI] ≤ 0,80 nebo index palec-paže [TBI] ≤ 0,60 u
pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u pacientů s
předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří potřebovali duální protidestičkovou
léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA a klopidogrel
nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min.
Průměrná doba sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk
zařazených pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní (6 dní po chirurgické a dny po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů dostávalo
krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit
léčbu co nejdříve, nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu a po
zajištění hemostázy.
23/29
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve
snížení primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové
příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se
samotnou ASA (viz tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI
definice, byl u pacientů léčených rivaroxabanem a ASA vyšší, přičemž nedošlo k nárůstu fatálních
nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10).
Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz
tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Studovaná populace Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PADa)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 286
n (kumulativní riziko
%)c)
ASA 100 mg jednou
denně

N = 3 278
n (kumulativní riziko
%)c)
Poměr rizik
(95% CI)d)
Primární ukazatel
účinnostib)

508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76;0,96)
p = 0,0043e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
- Akutní končetinová
ischemief)
155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
- Závažná amputace
cévní etiologie
103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel účinnosti
Neplánovaná
revaskularizace
indexové končetiny pro
recidivující
končetinovou ischemii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99)
p = 0,0140e)*
Hospitalizace z
koronární nebo periferní
příčiny (obě dolní
končetiny) trombotické
povahy
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85)
p < 0,0001e)*
Mortalita ze všech
příčin
321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a neznámá
příčina úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od
pacienta.
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.
24/29
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny, buď s
novým pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo trombektomii nebo
urgentní revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV:
kardiovaskulární; ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Studovaná populace Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PADa)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 256
n (kumulativní riziko
%)b)
ASA 100 mg jednou
denně

N = 3 248
n (kumulativní riziko
%)b)
Poměr rizik
(95% CI)c)
p-hodnotad)

TIMI závažné krvácení
(CABG / non-CABG)
62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97;2,10)
p = 0,0695
- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)
- Intrakraniální krvácení 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61)
- Zjevné krvácení
související s poklesem
Hb ≥ 5 g/dl / hematokrit
≥ 15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84)
p = 0,0068
- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19)
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu
29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93)
ISTH klinicky
významné malé
krvácení
246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou
hodnoceného léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n = počet pacientů s příhodami, N = počet pacientů s rizikem, % = 100 * n/N, n/100pacientoroků =
poměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
d) Dvoustranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné z
dvou léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím
placebem (n=2 515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů.
Pacienti museli mít symptomatické srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé
komory ≤ 40 % během jednoho roku před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční
frakce 34 % (IQR: 28 % - 38 %) a 53 % subjektů mělo srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo
CMP) neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně a placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v
25/29
počtu příhod u pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,na 100 pacientoroků; četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87 –
1,10; p=0,743). Četnost příhod infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u
placeba 2,52 na 100 pacientoroků (HR 0,83; 95% CI 0,63 – 1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu
1,08 na 100 pacientoroků a placeba 0,62 na 100 pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47 – 0,95; p=0,023).
Hlavní bezpečnostní cíl (tj. kompozit fatálního krvácení nebo krvácení do kritického místa s
potenciálem trvalého postižení) se vyskytl u 18 pacientů (0,7 %) na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg
dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %) na placebu (HR 0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Ve skupině
s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s placebem
(četnost příhod u rivaroxabanu 2,04 na 100 pacientoroků; četnost příhod u placeba 1,21 na pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18 - 2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans,
antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do
ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k
užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k
užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů
randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině
s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě tromboembolických příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2.).