Ristfor Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčivé přípravky používané při diabetu, kombinace perorálních
antidiabetik, ATC kód: A10BDPřípravek Ristfor kombinuje dvě antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: fosfát sitagliptinu, což je
inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 Sitagliptin
Mechanismus účinku
Fosfát sitagliptinu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin
zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-polypeptide, GIPregulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují
GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje
sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou
hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není
potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž
v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se
chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů
sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory
peroxizomů Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.
V klinických studiích sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval hladinu
hemoglobinu A1c měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako
u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla
pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β Model Assessment-βtolerance jídla s častým odebíráním vzorků Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin
v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti
ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této
studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo
placebem.
Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem denněPokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles
u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo
ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.
Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu s metforminemglykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.
Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu s metforminem nebo bez něj průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*
Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty HbA1c
Střední změna HbA1c
výchozí hodnotou
Střední změna hodnoty HbA1c
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶




8,






-1,2†


-0,7†,‡
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem +
metforminem 
8,7-0,7§-0,5§,‡denněmetformin 500 mg
denněmetformin 1000 mg
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a
výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
 HbA1c ¶ HbA1c § Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu
 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy
a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině
léčené sitagliptinem Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu glargin s metforminem U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla
37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy
nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den
u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie
byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů
léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem
pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie 19,8 %Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.
Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.
Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.
Prospektivní randomizovaná studie úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii 7,5 příhod/1000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1000 paciento-roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1000 paciento-roků,
v monoterapii 18,9 příhod/1000 paciento-roků, 11 příhod/1000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1000 paciento-roků, Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním . Pacientům byl podáván sitagliptin
≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala
004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard ratio
Incidence na
100 paciento-roků*
N Incidence na
100 paciento-roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 3327 0,nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozkovápříhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectorisnefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková příhoda)

Kardiovaskulární úmrtí 380 myokardu
á příhoda (
fatální i nefatálníanginu pectoris 116 selhání‡ 228 -roků následného sledování Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než
1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.‡
Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s přípravkem Ristfor u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus
2. typu Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním
Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po
20 týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání
s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech
pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem. Proto přípravek Ristfor nemá být používán u pediatrických pacientů ve
věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti bod 4.2