Restigulin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika
ATC kód: N05AX12

Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1a receptorů a antagonismu
serotoninových 5-HT2a receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval
aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické
vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a Dreceptorům, serotoninovým 5-HT1a a 5-HT2a receptorům a střední afinitu k dopaminovým D4,
serotoninovým 5-HT2c a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také
vykazoval střední vazebnou afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu
k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s
jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým subjektům po
dobu 2 týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto schizofrenních dospělých pacientů s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem
spojeno větší, statisticky signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, udržuje aripiprazol při pokračující léčbě
účinně klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než na haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo použito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomeryho-Asbergové hodnotící škály deprese (MADRS),
ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
Ve 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií snižoval aripiprazol podstatně více počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 %
u placeba.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. Ve 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem
nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst
nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18,
Stránka 14 z
nebo 13 % hodnocených pacientů) ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených
pacientů).
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studiích u
dospělých, neprokázal aripiprazol, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového
cholesterolu, triacylglycerolů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu
(LDL).
Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích se všemi dávkami aripiprazolu
(n = 28 242). Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem (0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s psychotickými symptomy nebo bez nich a s průběhem
v rychlých cyklech nebo bez něj.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a léčivou látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy
nebo bez nich, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových
hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických
symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.
Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie [Y-MRS] a MADRS s
celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti
placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu
jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35),
ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese.
Stránka 15 z
Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy
výsledku měřenou pomocí klinické škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP,
parametr Závažnost onemocnění (SOI; mánie).
V této studii podstoupili pacienti léčení buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s
aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny stabilizátorů
nálady v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium;
placebo + valproát.
Podle Kaplan-Meiera byla míra rekurence k jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii 16 % u
kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo +
lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů (13 až
17 let) se schizofrenií, s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno větší,
statisticky signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.
V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce trvání 60 až týdnů s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13 až 17 let) byl statisticky významný
rozdíl ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a
placebo (37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až
14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro
mladší skupinu (13 až 14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině
(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až
1,628) neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval
spolehlivosti pro HR ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a
proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.
Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen ve 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV (Diagnostická a statistická příručka mentálních
poruch) kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy
nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do
hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s
placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla stanovena.
K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea
(14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u
pacientů léčených placebem.
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Stránka 16 z
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou
(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto
studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále bylo zvyšováno o
mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších
13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici
problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická
závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti
a změny v prolaktinových hladinách. Délka trvání dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na
52 týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového
prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem
kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u
aripiprazolu.
Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2 mg/den až 15 mg/den) v délce trvání 13 až 26 týdnů byli pacienti se
stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu, nebo převedeni na placebo po dobu dalších týdnů. Míra relapsu podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba;
poměr rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl).
Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu
byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve
druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u
17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.
Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v
rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při počáteční dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich
průměrné celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím
stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem
a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým
syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až
20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS
ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve
skupině užívající placebo.
V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod
4.2).