Restigulin Bezpečnost (v těhotenství)

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnovaly: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20 mg/kg/den až 60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném
stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a
kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u
člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka
s doporučenou dávkou.
Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 mg/kg/dne až 125 mg/kg/den (1 až
3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce
nebo 16 až 81násobek doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace
sulfátových konjugátů hydroxy-aripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg
denně, nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěné u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod
jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).
Ve studiích opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity aripiprazolu
srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí účinky na
vývoj se nevyskytly.
Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. Ve studiích reprodukční toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována
u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při
dávkách vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u
maximální doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách podobných
těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.